Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 16/01/2026

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RALTEGRAVIR VIATRIS 600 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Raltégravir (sous forme potassique)...................................................................................... 600 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé).

Comprimé pelliculé jaune, en forme de gélule (d’environ 9,6 mm x 18,6 mm) biconvexe, à bords biseautés, gravé « RLT » sur une face et « M » sur l’autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

RALTEGRAVIR VIATRIS 600 mg, comprimé pelliculé est indiqué, en association avec d’autres médicaments antirétroviraux, dans le traitement de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1) chez les adultes et les enfants pesant au moins 40 kg (voir rubriques 4.2, 4.4, 5.1 et 5.2).

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

Posologie

RALTEGRAVIR VIATRIS doit être utilisé en association avec d’autres agents antirétroviraux (ARV) actifs (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Adultes et population pédiatrique

Chez les adultes et les enfants (pesant au moins 40 kg), la posologie recommandée est de 1 200 mg (deux comprimés de 600 mg) une fois par jour pour les patients naïfs de traitement ou les patients virologiquement contrôlés par un traitement initial de raltégravir 400 mg deux fois par jour.

Autres formulations et dosages disponibles :

Raltégravir est également disponible en comprimé de 400 mg pour un usage deux fois par jour chez les adultes ou les enfants et adolescents pesant au moins 25 kg, infectés par le VIH. Le comprimé de 400 mg ne doit pas être utilisé pour administrer un traitement de 1 200 mg une fois par jour.

RALTEGRAVIR VIATRIS n’est disponible que sous la forme de comprimés de 600 mg. Si un autre dosage est requis, d’autres médicaments contenant du raltégravir offrant cette option doivent être utilisés.

Raltégravir est également disponible pour les enfants plus jeunes sous forme de comprimé à mâcher ou de suspension orale. Les instructions concernant les ajustements de doses faibles sont fournies dans le RCP de la formulation appropriée.

La sécurité et l’efficacité du raltégravir chez les nouveau-nés prématurés (< 37 semaines de gestation) et de faible poids de naissance (< 2 000 g) n’ont pas été établies. Il n’y a pas de données disponibles pour cette population et aucune recommandation posologique ne peut être faite.

Sujets âgés

Les informations concernant l’utilisation du raltégravir chez le sujet âgé sont limitées (voir rubrique 5.2). RALTEGRAVIR VIATRIS devra donc être utilisé avec prudence dans cette population.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée. La sécurité et l’efficacité du raltégravir n’ont pas été établies chez les patients ayant des troubles hépatiques sous-jacents sévères. RALTEGRAVIR VIATRIS devra donc être utilisé avec prudence chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).

RALTEGRAVIR VIATRIS 600 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être utilisé chez les enfants pesant moins de 40 kg.

Mode d’administration

Voie orale.

Les comprimés de RALTEGRAVIR VIATRIS 600 mg peuvent être administrés avec ou sans aliments, à la dose de 1 200 mg en une prise par jour.

Les comprimés ne doivent pas être croqués, écrasés ou coupés en raison de changements attendus dans le profil pharmacocinétique.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Données générales

Les patients doivent être informés que les traitements antirétroviraux actuels ne guérissent pas l’infection par le VIH et qu’ils n’ont pas démontré leur capacité à prévenir le risque de transmission du VIH par voie sanguine.

Le raltégravir a une barrière génétique à la résistance relativement basse. Par conséquent, chaque fois que possible, le raltégravir doit être administré avec deux autres agents antirétroviraux actifs afin de réduire le risque d’échec virologique et le développement de résistance (voir rubrique 5.1).

Chez les patients naïfs de traitement, les données issues des études cliniques menées sur le raltégravir sont limitées à son utilisation en association avec deux inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI) (l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil).

Dépression

Des cas de dépression, incluant des idées et des comportements suicidaires, ont été rapportés particulièrement chez des patients ayant des antécédents de dépression ou de maladie psychiatrique. Le raltégravir doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de dépression ou de maladie psychiatrique.

Insuffisance hépatique

La sécurité et l’efficacité du raltégravir n’ont pas été établies chez les patients ayant des troubles hépatiques sous-jacents sévères. Par conséquent, le raltégravir devra être utilisé avec prudence chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Les patients ayant un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite chronique, présentent une fréquence plus élevée d’anomalies de la fonction hépatique en cas de traitement par des associations antirétrovirales et doivent être surveillés selon les pratiques habituelles. En cas de manifestation d’une aggravation des problèmes hépatiques chez ces patients, une interruption ou un arrêt du traitement doit être envisagé.

Le risque d’événements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals est plus élevé chez les patients atteints d’une hépatite B ou C chronique et traités par une association antirétrovirale.

Ostéonécrose

Bien que l’étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant été exposés à un traitement par association d’antirétroviraux au long cours.

Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux (TARC), une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci (anciennement appelé Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Des cas de maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été décrits dans le cadre d’une restauration immunitaire. Toutefois, le moment rapporté du début de la maladie est plus variable et ces événements peuvent survenir de nombreux mois après la mise en place du traitement.

Atazanavir

La co-administration de raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour avec de l’atazanavir a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de raltégravir ; cette co-administration n’est donc pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Tipranavir/ritonavir

La co-administration de raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour avec du tipranavir/ritonavir peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques minimales de raltégravir ; cette co-administration n’est donc pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Anti-acides

L’administration concomitante de raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour avec des anti-acides contenant du carbonate de calcium ou de l’aluminium et/ou du magnésium a entraîné une diminution des concentrations plasmatiques du raltégravir ; cette co-administration n’est donc pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Inducteurs enzymatiques puissants

Les inducteurs enzymatiques puissants (p. ex. rifampicine) n’ont pas été étudiés avec le raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour, mais peuvent entraîner une diminution des concentrations plasmatiques minimales de raltégravir ; la co-administration avec le raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour n’est donc pas recommandée.

Myopathie et rhabdomyolyse

Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés. Utiliser le raltégravir avec prudence chez les patients ayant des antécédents de myopathie ou de rhabdomyolyse ou présentant des facteurs de risque comme la prise de médicaments connus pour entraîner de tels effets (voir rubrique 4.8).

Réactions cutanées et d’hypersensibilité sévères

Des réactions cutanées sévères, mettant potentiellement en jeu le pronostic vital, voire fatales, ont été rapportées chez des patients prenant du raltégravir, en association dans la plupart des cas avec des médicaments susceptibles d’entraîner de telles réactions. Celles-ci incluent des cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique. Des réactions d’hypersensibilité ont également été rapportées : elles étaient caractérisées par une éruption cutanée, des symptômes généraux et parfois par des dysfonctionnements d’organes, y compris une insuffisance hépatique. Le raltégravir et les autres médicaments suspectés doivent être interrompus immédiatement dès la survenue de signes ou de symptômes de réactions cutanées sévères ou de réactions d’hypersensibilité (tels que notamment : éruption cutanée sévère, éruption cutanée avec fièvre, malaise général, fatigue, douleur musculaire ou articulaire, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, œdème de la face, hépatite, éosinophilie, angio-œdème). L’état clinique, y compris les aminotransférases hépatiques, devra être surveillé et un traitement médical approprié devra être instauré. Un retard dans l’arrêt du traitement par raltégravir ou d’un des autres agents suspectés après l’apparition d’une éruption cutanée sévère peut mettre en jeu le pronostic vital.

Eruptions cutanées

Des cas d’éruption cutanée ont été plus fréquemment rapportés chez les patients prétraités recevant une association comportant raltégravir et darunavir que chez les patients recevant du raltégravir sans darunavir ou du darunavir sans raltégravir (voir rubrique 4.8).

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

In vitro, le raltégravir est un faible inhibiteur du transporteur d’anions organiques (OAT) 1 (CI50 de 109 μM) et OAT3 (CI50 de 18,8 μM). La prudence est recommandée en cas de co-administration de raltégravir 1 200 mg une fois par jour avec des substrats sensibles d’OAT1 et/ou OAT3.

Les études in vitro montrent que le raltégravir n’est pas un substrat des enzymes du cytochrome P450 (CYP), qu’il n’a pas d’effet inhibiteur sur les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A, qu’il n’a pas d’effet inhibiteur sur les UDP-glucuronosyltransférases (UGT) 1A1 et 2B7, ni d’effet inducteur sur le CYP3A4, et qu’il n’est pas un inhibiteur de la glycoprotéine P (Pgp), de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), des polypeptides transporteurs d’anions organiques (OATP) 1B1, OATP1B3, des transporteurs de cations organiques (OCT) 1 et OCT2, ou des protéines d’extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE) 1 et MATE2-K. Sur la base de ces données, il n’est pas attendu que le raltégravir modifie la pharmacocinétique des médicaments qui sont des substrats de ces enzymes ou transporteurs.

Sur la base des études in vitro et in vivo, le raltégravir est principalement éliminé par métabolisme via glucuronidation médiée par l’UGT1A1.

Une variabilité inter et intra-individuelle importante a été observée dans la pharmacocinétique du raltégravir.

Effet du raltégravir sur la pharmacocinétique d’autres médicaments

Dans les études d’interactions, le raltégravir administré à la dose de 400 mg deux fois par jour, n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’étravirine, du maraviroc, du fumarate de ténofovir disoproxil, des contraceptifs hormonaux, de la méthadone, du midazolam ou du bocéprévir. Ces résultats peuvent être étendus au raltégravir 1 200 mg en une prise par jour et aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour ces médicaments.

Dans certaines études, la co-administration de raltégravir 400 mg deux fois par jour avec du darunavir a entraîné une légère diminution cliniquement non significative des concentrations plasmatiques de darunavir. Sur la base de l’amplitude de l’effet observé avec le raltégravir 400 mg deux fois par jour, il est attendu que l’effet du raltégravir 1 200 mg en une prise par jour sur les concentrations plasmatiques de darunavir ne soit pas cliniquement significatif.

Effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du raltégravir

Inducteurs enzymatiques

L’impact des médicaments inducteurs enzymatiques puissants de l’UGT1A1, tels que la rifampicine, sur le raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour n’est pas connu, mais la co-administration peut entraîner une diminution des concentrations minimales de raltégravir sur la base de la diminution des concentrations minimales observée avec le raltégravir 400 mg deux fois par jour.

Par conséquent, la co-administration avec le raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour n’est pas recommandée.

L’impact d’autres inducteurs enzymatiques puissants tels que la phénytoïne et le phénobarbital sur l’UGT1A1 n’est pas connu. Par conséquent, la co-administration avec le raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour n’est pas recommandée.

Dans les études d’interactions, l’éfavirenz n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour. Par conséquent, des inducteurs moins puissants (p. ex. éfavirenz, névirapine, rifabutine, glucocorticoïdes, millepertuis, pioglitazone) peuvent être utilisés avec la dose recommandée de raltégravir.

Inhibiteurs de l’UGT1A1

La co-administration d’atazanavir avec le raltégravir 1 200 mg en une prise par jour a significativement augmenté les concentrations plasmatiques de raltégravir. Par conséquent, la co-administration de raltégravir 1 200 mg en une prise par jour avec l’atazanavir n’est pas recommandée.

Anti-acides

La co-administration de raltégravir 1 200 mg en une prise par jour avec des anti-acides contenant de l’aluminium et/ou du magnésium ou du carbonate de calcium peut entraîner une diminution cliniquement significative des concentrations plasmatiques minimales de raltégravir. Sur la base de ces observations, la co-administration d’anti-acides contenant du carbonate de calcium ou de l’aluminium et/ou du magnésium avec le raltégravir 1 200 mg en une prise par jour n’est pas recommandée.

Agents augmentant le pH gastrique

L’analyse de pharmacocinétique de population de l’étude ONCEMRK (protocole 292) a montré que la co-administration de raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour avec des IPP ou des antagonistes des récepteurs H2 n’a pas entraîné de modifications statistiquement significatives de la pharmacocinétique du raltégravir. Des résultats d’efficacité et de sécurité comparables ont été obtenus en l’absence ou en présence de ces agents modifiant le pH gastrique. Sur la base de ces données, les inhibiteurs de la pompe à proton et les antagonistes des récepteurs H2 peuvent être co-administrés avec le raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour.

Autres considérations

Aucune étude n’a été conduite pour évaluer les interactions du ritonavir, du tipranavir/ritonavir, du bocéprévir ou de l’étravirine avec le raltégravir 1 200 mg (2 x 600 mg) en une prise par jour. Alors que les différences d’amplitudes d’exposition au raltégravir 400 mg deux fois par jour avec le ritonavir, le bocéprévir ou l’étravirine étaient faibles, l’effet du tipranavir/ritonavir était plus important (rapport des moyennes géométriques (RMG) Cmin = 0,45 ; RMG ASC = 0,76). La co-administration de raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour et de tipranavir/ritonavir n’est pas recommandée.

Des études précédentes menées avec le raltégravir 400 mg deux fois par jour ont montré que la co-administration de fumarate de ténofovir disoproxil (un composant de l’emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil) a augmenté l’exposition au raltégravir. L’emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil a augmenté de 12 % la biodisponibilité du raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour ; cependant, son effet n’est pas cliniquement significatif. Par conséquent, la co-administration d’emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil et de raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour est autorisée.

Toutes les études d’interactions ont été conduites chez des adultes.

Des études d’interactions complètes ont été réalisées avec le raltégravir 400 mg deux fois par jour et un nombre limité d’études d’interactions ont été menées avec le raltégravir 1 200 mg une fois par jour.

Le tableau 1 présente toutes les données des études d’interactions disponibles ainsi que les recommandations pour la co-administration.

Tableau 1. Interactions : données pharmacocinétiques

Médicaments par classe thérapeutique

Interaction

(mécanisme, si connu)

Recommandations concernant la co-administration

ANTI-RETROVIRAUX

Inhibiteurs de la protéase (PI)

atazanavir /ritonavir

(raltégravir 400 mg deux fois

par jour)

raltégravir ASC ↑ 41 %

raltégravir C12 h ↑ 77 %

raltégravir Cmax ↑ 24 %

(inhibition de l’UGT1A1)

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour le raltégravir (400 mg deux fois par jour).

atazanavir

(raltégravir 1 200 mg dose unique)

raltégravir ASC ↑ 67 %

raltégravir C24 h ↑ 26 %

raltégravir Cmax ↑ 16 %

(inhibition de l’UGT1A1)

La co-administration avec le raltégravir (1 200 mg une fois par jour) n’est pas recommandée.

tipranavir/ritonavir

(raltégravir 400 mg deux fois

par jour)

raltégravir ASC ↓ 24 %

raltégravir C12 h ↓ 55 %

raltégravir Cmax ↓ 18 %

(induction de l’UGT1A1)

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour le raltégravir (400 mg deux fois par jour).

Extrapolation de l’étude avec raltégravir 400 mg deux fois par jour

La co-administration avec le raltégravir (1 200 mg une fois par jour) n’est pas recommandée.

Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)

éfavirenz

(raltégravir 400 mg dose unique)

raltégravir ASC ↓ 36 %

raltégravir C12 h ↓ 21 %

raltégravir Cmax ↓ 36 %

(induction de l’UGT1A1)

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour le raltégravir (400 mg deux fois par jour et 1 200 mg une fois par jour).

efavirenz

(raltégravir 1200 mg dose unique)

raltégravir ASC ↓ 14 %

raltégravir C24 h ↓ 6 %

raltégravir Cmax ↓ 9 %

(induction de l’UGT1A1)

étravirine

(raltégravir 400 mg deux fois par jour)

raltégravir ASC ↓ 10 %

raltégravir C12 h ↓ 34 %

raltégravir Cmax ↓ 11 %

(induction de l’UGT1A1)

étravirine ASC ↑ 10 %

étravirine C12 h ↑ 17 %

étravirine Cmax ↑ 4 %

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour le raltégravir (400 mg deux fois par jour et 1 200 mg une fois par jour) ou l’étravirine.

Inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI)

fumarate de ténofovir disoproxil

(raltégravir 400 mg deux fois par jour)

raltégravir ASC ↑ 49 %

raltégravir C12 h ↑ 3 %

raltégravir Cmax ↑ 64 %

(mécanisme de l’interaction non connu)

ténofovir ASC ↓ 10 %

ténofovir C24 h ↓ 13 %

ténofovir Cmax ↓ 23 %

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour le raltégravir (400 mg deux fois par jour et 1 200 mg une fois par jour) ou le fumarate de ténofovir disoproxil.

emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil (raltégravir 1 200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour)

L’analyse de pharmacocinétique de population a montré que l’effet de l’emtricitabine/fumarate de tenofovir disoproxil sur la pharmacocinétique du raltégravir était faible (augmentation de 12 % de la biodisponibilité relative), et n’était pas cliniquement ou statistiquement significatif.

(mécanisme d’interaction non connu)

Inhibiteurs de CCR5

maraviroc

(raltégravir 400 mg deux fois par jour)

raltégravir ASC ↓ 37 %

raltégravir C12 h ↓ 28 %

raltégravir Cmax ↓ 33 %

(mécanisme d’interaction non connu)

maraviroc ASC ↓ 14 %

maraviroc C12 h ↓ 10 %

maraviroc Cmax ↓ 21 %

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour le raltégravir (400 mg deux fois par jour et 1 200 mg une fois par jour) ou le maraviroc.

ANTIMICROBIENS

Antimycobactériens

rifampicine

(raltégravir 400 mg dose unique)

raltégravir ASC ↓ 40 %

raltégravir C12 h ↓ 61 %

raltégravir Cmax ↓ 38 %

(induction de l’UGT1A1)

La rifampicine réduit la concentration plasmatique du raltégravir. Si une co-administration avec la rifampicine est inévitable, une dose double de raltégravir (400 mg deux fois par jour) peut être envisagée (voir rubrique 4.4).

Extrapolation à partir de l’étude avec raltégravir 400 mg deux fois par jour.

La co-administration de raltégravir (1 200 mg dose unique) n’est pas recommandée.

SEDATIFS

midazolam

(raltégravir 400 mg deux fois par jour)

midazolam ASC ↓ 8 %

midazolam Cmax ↑ 3 %

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour le raltégravir (400 mg deux fois par jour et 1 200 mg une fois par jour) ou le midazolam.

Ces résultats montrent que le raltégravir n’est pas un inducteur ou un inhibiteur du CYP3A4, et que le raltégravir n’est donc pas supposé modifier la pharmacocinétique des médicaments qui sont des substrats du CYP3A4.

ANTI-ACIDES CONTENANT DES CATIONS METALLIQUES

anti-acide (hydroxyde

d’aluminium et de magnésium)

(raltégravir 400 mg deux fois par

jour)

raltégravir ASC ↓ 49 %

raltégravir C12 h ↓ 63 %

raltégravir Cmax ↓ 44 %

2 heures avant le raltégravir

raltégravir ASC ↓ 51 %

raltégravir C12 h ↓ 56 %

raltégravir Cmax ↓ 51 %

2 heures après le raltégravir

raltégravir ASC ↓ 30 %

raltégravir C12 h ↓ 57 %

raltégravir Cmax ↓ 24 %

6 heures avant le raltégravir

raltégravir ASC ↓ 13 %

raltégravir C12 h ↓ 50 %

raltégravir Cmax ↓ 10 %

6 heures après le raltégravir

raltégravir ASC ↓ 11 %

raltégravir C12 h ↓ 49 %

raltégravir Cmax ↓ 10 %

(chélation des cations métalliques)

Les anti-acides contenant de l’aluminium et du magnésium diminuent les concentrations plasmatiques du raltégravir.

La co-administration de raltégravir (400 mg deux fois par jour et 1 200 mg une fois par jour) avec des anti-acides contenant de l’aluminium et/ou du magnésium n’est pas recommandée.

anti-acide (hydroxyde d’aluminium/et de magnésium)

(raltégravir 1 200 mg dose unique)

12 heures après le raltégravir

raltégravir ASC ↓ 14 %

raltégravir C24 h ↓ 58 %

raltégravir Cmax ↓ 14 %

(chélation des cations métalliques)

anti-acide (carbonate de calcium)

(raltégravir 400 mg deux fois par jour)

raltégravir ASC ↓ 55 %

raltégravir C12 h ↓ 32 %

raltégravir Cmax ↓ 52 %

(chélation des cations métalliques)

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour le raltégravir (400 mg deux fois par jour).

anti-acide (carbonate de calcium)

(raltégravir 1 200 mg dose unique)

raltégravir ASC ↓ 72 %

raltégravir C24 h ↓ 48 %

raltégravir Cmax ↓ 74 %

12 heures après le raltégravir

raltégravir ASC ↓ 10 %

raltégravir C24 h ↓ 57 %

raltégravir Cmax ↓ 2 %

(chélation des cations métalliques)

La co-administration de raltégravir (1 200 mg une fois par jour) n’est pas recommandée.

Autres CATIONS METALLIQUES

sels de fer

Attendu :

raltégravir ASC ↓

(chélation des cations métalliques)

L’administration simultanée de sels de fer devrait réduire les concentrations plasmatiques du raltégravir ; la prise des sels de fer à au moins deux heures de distance de l’administration du raltégravir peut permettre de limiter cet effet.

ANTI-H2 ET INHIBITEURS DE LA POMPE A PROTONS

oméprazole

(raltégravir 400 mg deux fois par jour)

raltégravir ASC ↑ 37 %

raltégravir C12 h ↑ 24 %

raltégravir Cmax ↑ 51 %

(solubilité accrue)

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour le raltégravir (400 mg deux fois par jour et 1 200 mg une fois par jour).

famotidine

(raltégravir 400 mg deux fois par jour)

raltégravir ASC ↑ 44 %

raltégravir C12 h ↑ 6 %

raltégravir Cmax ↑ 60 %

(solubilité accrue)

agents modifiant le pH gastrique :

inhibiteurs de la pompe à protons (p. ex. oméprazole), anti-H2 (p. ex. famotidine, ranitidine, cimétidine)

(raltégravir 1 200 mg)

L’analyse de pharmacocinétique de population a montré que l’effet des agents modifiant le pH gastrique sur la pharmacocinétique du raltégravir était faible (diminution de 8,8 % de la biodisponibilité relative) et n’était pas statistiquement ou cliniquement significatif.

(solubilité accrue de la substance active)

CONTRACEPTIFS HORMONAUX

éthinylestradiol

norelgestromine

(raltégravir 400 mg deux fois par jour)

éthinylestradiol ASC ↓ 2 %

éthinylestradiol Cmax ↑ 6 %

norelgestromine ASC ↑ 14 %

norelgestromine Cmax ↑ 29 %

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour le raltégravir (400 mg deux fois par jour et 1 200 mg une fois par jour) ou les contraceptifs hormonaux (à base d’œstrogène et/ou de progestérone).

ANALGESIQUES OPIOIDES

méthadone

(raltégravir 400 mg deux fois par jour)

méthadone ASC ↔

méthadone Cmax ↔

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour le raltégravir (400 mg deux fois par jour et 1 200 mg une fois par jour) ou la méthadone.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune donnée sur l’utilisation du raltégravir 1 200 mg en une prise par jour chez la femme enceinte n’est disponible.

Un grand nombre de données chez la femme enceinte exposée au raltégravir 400 mg deux fois par jour pendant le premier trimestre (plus de 1 000 suivis prospectifs de grossesse) n’a mis en évidence aucun effet malformatif. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Un nombre modéré de données chez la femme enceinte exposée au raltégravir 400 mg deux fois par jour pendant le deuxième et/ou le troisième trimestre (entre 300 et 1 000 suivis prospectifs de grossesse) n’a mis en évidence aucun risque accru de toxicité pour le fœtus ou le nouveau-né.

Le raltégravir 1 200 mg n’est pas recommandé pendant la grossesse.

Registre des grossesses sous antirétroviraux

Pour suivre les conséquences, chez la mère et le fœtus, d’une administration de raltégravir par inadvertance chez des patientes enceintes, un registre des grossesses sous antirétroviraux a été mis en place. Les médecins sont encouragés à inscrire les patientes dans ce registre.

En règle générale, lorsqu’il est décidé d’utiliser des agents antirétroviraux chez la femme enceinte pour traiter des infections par le VIH, et ainsi diminuer le risque de transmission verticale du VIH au nouveau-né, les données chez l’animal ainsi que l’expérience clinique chez la femme enceinte doivent être prises en compte afin de définir la sécurité d’emploi chez le fœtus.

Allaitement

Le raltégravir et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel et de surcroît des effets sur les nouveau-nés/nourrissons sont probables. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidencel’excrétion du raltégravir et de ses métabolites dans le lait maternel (voir rubrique 5.3 pour plus de détails).

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d’éviter la transmission du VIH.

Fertilité

Il n’y a pas eu d’effet sur la fertilité chez des rats et des rates ayant reçu des doses allant jusqu’à 600 mg/kg/jour, ce qui correspond à une exposition trois fois supérieure à la dose recommandée chez l’humain.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Des sensations vertigineuses ont été rapportées chez certains patients dont le traitement contient du raltégravir. Les sensations vertigineuses peuvent avoir une influence sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d’emploi

Dans des essais cliniques randomisés, le raltégravir 400 mg deux fois par jour a été administré en association avec un traitement de fond fixe ou optimisé à des patients adultes naïfs de traitement (N = 547) et prétraités (N = 462) pendant un maximum de 96 semaines. De plus, 531 autres patients naïfs de traitement ont reçu du raltégravir 1 200 mg une fois par jour avec de l’emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil pendant un maximum de 96 semaines. Voir rubrique 5.1.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement ont été des céphalées, des nausées et des douleurs abdominales. L’effet indésirable grave le plus fréquemment rapporté a été un syndrome de restauration immunitaire et une éruption cutanée. Dans les essais cliniques, les taux d’interruption du raltégravir en raison de la survenue d’effets indésirables ont été de 5 % ou moins.

Des cas de rhabdomyolyse, un effet indésirable grave, ont été rapportés de façon peu fréquente depuis la commercialisation du raltégravir 400 mg deux fois par jour.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables considérés par les investigateurs comme étant en rapport avec le raltégravir (seul ou en association avec d’autres antirétroviraux), ainsi que les effets indésirables rapportés depuis la commercialisation sont répertoriés ci-dessous par classe de systèmes d’organes. Les fréquences sont définies comme suit : fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classes de systèmes d’organes

Fréquences

Effets indésirables

Raltégravir (seul ou en association avec

d’autres ARV)

Infections et infestations

Peu fréquent

herpès génital, folliculite, gastro-entérite, herpès simplex, infection à herpèsvirus, zona, grippe, abcès d’un ganglion lymphatique, molluscum contagiosum, rhinopharyngite, infection des voies respiratoires supérieures

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

Peu fréquent

papillome cutané

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent

anémie, anémie par déficience en fer, douleur d’un ganglion lymphatique, lymphadénopathie, neutropénie, thrombopénie

Affections du système immunitaire

Peu fréquent

syndrome de restauration immunitaire,

hypersensibilité médicamenteuse,

hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent

perte d’appétit

Peu fréquent

cachexie, diabète, dyslipidémie,

hypercholestérolémie, hyperglycémie,

hyperlipidémie, hyperphagie, appétit

augmenté, polydipsie, trouble du tissu adipeux

Affections psychiatriques

Fréquent

rêves anormaux, insomnie, cauchemars,

anomalie du comportement, dépression

Peu fréquent

troubles mentaux, tentative de suicide, anxiété, état confusionnel, humeur dépressive, dépression majeure, insomnie de milieu de nuit, humeur modifiée, attaque de panique, troubles du sommeil, idées suicidaires, comportement suicidaire (en particulier chez les patients ayant des antécédents de maladie psychiatrique)

Affections du système neveux

Fréquent

sensation vertigineuse, céphalées, hyperactivité psychomotrice

Peu fréquent

amnésie, syndrome du canal carpien, troubles

cognitifs, perturbation de l’attention, sensation

vertigineuse posturale, dysgueusie, hypersomnie, hypoesthésie, léthargie, atteinte de la mémoire, migraine, neuropathie périphérique, paresthésie,

somnolence, céphalée de tension, tremblements, sommeil de mauvaise qualité

Affections oculaires

Peu fréquent

défauts visuels

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Fréquent

vertiges

Peu fréquent

acouphènes

Affections cardiaques

Peu fréquent

palpitations, bradycardie sinusale, extrasystoles ventriculaires

Affections vasculaires

Peu fréquent

bouffées de chaleur, hypertension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent

dysphonie, épistaxis, congestion nasale

Affections gastro-intestinales

Fréquent

distension abdominale, douleur abdominale,

diarrhée, flatulence, nausées, vomissements,

dyspepsie

Peu fréquent

gastrite, gêne abdominale, douleur abdominale

haute, abdomen sensible, gêne anorectale,

constipation, bouche sèche, gêne

épigastrique, duodénite érosive, éructation, reflux gastro-œsophagien, gingivite, glossite,

odynophagie, pancréatite aiguë, ulcère gastroduodénal peptique, hémorragie rectale

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent

hépatite, stéatose hépatique, hépatite alcoolique, insuffisance hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent

rash

Peu fréquent

acné, alopécie, dermatite acnéiforme, sécheresse cutanée, érythème, atrophie faciale, hyperhidrose, lipoatrophie, lipodystrophie acquise, lipohypertrophie, sueurs nocturnes, prurigo, prurit, prurit généralisé, rash maculeux, rash maculopapuleux, rash prurigineux, lésions

de la peau, urticaire, xérodermie, syndrome de

Stevens-Johnson, réaction médicamenteuse avec

éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS : Drug Rash with

Eosinophilia and Systemic Symptoms)

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Peu fréquent

arthralgies, arthrite, dorsalgie, douleur du flanc,

douleur musculosquelettique, myalgie,

cervicalgie, ostéopénie, extrémités douloureuses, tendinite, rhabdomyolyse

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent

insuffisance rénale, néphrite, néphrolithiase,

nycturie, kystes rénaux, atteinte de la fonction rénale, néphrite tubulo-interstitielle

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent

dysérection, gynécomastie, symptômes

de la ménopause

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent

asthénie, fatigue, fièvre

Peu fréquent

gêne thoracique, frissons, œdème de la face,

tissu adipeux augmenté, sensation de

nervosité, malaise, masse mandibulaire,

œdème périphérique, douleur

Investigations

Fréquent

alanine aminotransférase augmentée,

lymphocytes de morphologie anormale, aspartate

aminotransférase augmentée,

triglycérides sanguins augmentés,

lipase augmentée, amylase augmentée

Peu fréquent

neutrophiles diminués,

phosphatase alcaline sanguine augmentée, albumine

sanguine diminuée, amylase sanguine augmentée, bilirubinémie sanguine augmentée, cholestérol sanguin augmenté, créatinine sanguine augmentée, glucose sanguin augmenté, urée sanguine augmentée, créatine phosphokinase sanguine augmentée, glycémie à jeun augmentée, présence de glucose urinaire, lipoprotéines de haute densité augmentées, rapport normalisé international (INR) augmenté, lipoprotéines de faible densité augmentées, numération plaquettaire diminuée, hématies dans les urines présentes, tour de taille augmenté, poids augmenté, globules blancs diminués

Lésions, intoxications et complications d’interventions

Peu fréquent

surdosage accidentel

Description de certains effets indésirables

Dans des études menées sur le raltégravir 400 mg deux fois par jour, des cas de cancers ont été rapportés chez les patients prétraités et chez les patients naïfs de traitement recevant le raltégravir en association avec d’autres agents antirétroviraux. Les types et les incidences de cancers spécifiques étaient ceux attendus dans une population hautement immunodéprimée. Dans ces études, le risque de développement d’un cancer était comparable dans les groupes recevant le raltégravir et dans ceux qui recevaient les traitements comparateurs.

Des anomalies biologiques au niveau de la créatine phosphokinase (CPK) de grade 2-4 ont été observées chez des patients traités par raltégravir. Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés. Utiliser le raltégravir avec prudence chez les patients ayant des antécédents de myopathie ou de rhabdomyolyse ou présentant des facteurs de risque comme la prise de médicaments connus pour entraîner de tels effets (voir rubrique 4.4).

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, particulièrement chez les patients ayant des facteurs de risque généralement avérés, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou une exposition à long terme à un traitement par des associations d’antirétroviraux. La fréquence de ces cas n’est pas connue (voir rubrique 4.4).

Chez les patients infectés par le VIH présentant une immunodéficience sévère au moment de la mise en place du TARC, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir. Des cas de maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été décrits. Toutefois, le moment rapporté du début de la maladie est plus variable et ces événements peuvent survenir de nombreux mois après la mise en place du traitement (voir rubrique 4.4).

Pour chacun des effets indésirables cliniques suivants, il y a eu au moins un événement grave : herpès génital, anémie, syndrome de restauration immunitaire, dépression, troubles mentaux, tentative de suicide, gastrite, hépatite, insuffisance rénale, surdosage accidentel.

Dans les études cliniques chez des patients prétraités, des éruptions cutanées, quelle que soit leur imputabilité au médicament, ont été plus fréquemment observées avec les associations comportant du raltégravir et du darunavir par rapport aux associations contenant du raltégravir sans darunavir ou du darunavir sans raltégravir. Les éruptions cutanées considérées par l’investigateur comme liées au médicament se sont produites à des taux similaires. Les taux d’éruptions cutanées ajustés en fonction de l’exposition (toutes causes confondues) ont été respectivement de 10,9, 4,2 et 3,8 pour 100 patients-années (PA) ; les taux correspondants pour les éruptions cutanées liées au médicament ont été respectivement de 2,4, 1,1 et 2,3 pour 100 PA. Les éruptions cutanées observées dans les études cliniques ont été d’intensité légère à modérée et n’ont pas entraîné l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

Patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou de l’hépatite C

Lors des essais cliniques, il y avait 79 patients co-infectés avec une hépatite B, 84 co-infectés avec une hépatite C et 8 patients co-infectés avec des hépatites B et C qui ont été traités avec du raltégravir en association avec d’autres médicaments pour le VIH-1. Généralement, le profil de sécurité d’emploi du raltégravir chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C a été comparable à celui observé chez les patients sans co-infection par le virus de l’hépatite B et/ou C bien que les taux d’anomalies des ASAT/ALAT aient été quelque peu supérieurs dans le sous-groupe de patients co-infectés avec le virus de l’hépatite B et/ou C.

Chez les patients prétraités, à la semaine 96, des anomalies biologiques de grade 2 ou plus, représentant une aggravation du grade par rapport aux valeurs initiales des ASAT, des ALAT ou de la bilirubinémie totale, ont été constatées chez respectivement 29 %, 34 % et 13 % des patients co-infectés traités par raltégravir contre 11 %, 10 % et 9 % de l’ensemble des autres patients recevant du raltégravir. Chez les patients naïfs de traitement, à la semaine 240, des anomalies biologiques de grade 2 ou plus, représentant une aggravation du grade par rapport aux valeurs initiales des ASAT, des ALAT ou de la bilirubinémie totale, ont été constatées chez respectivement 22 %, 44 % et 17 % des patients co-infectés traités par raltégravir contre 13 %, 13 % et 5 % de l’ensemble des autres patients recevant du raltégravir.

Population pédiatrique

RALTEGRAVIR VIATRIS 600 mg, comprimé pelliculé n’a pas été étudié dans la population pédiatrique (voir rubrique 4.2).

Enfants et adolescents âgés de 2 à 18 ans

Le raltégravir en deux prises par jour a été étudié chez 126 patients prétraités, enfants et adolescents âgés de 2 à 18 ans, infectés par le VIH-1, en association avec d’autres agents antirétroviraux dans l’étude IMPAACT P1066 (voir rubriques 5.1 et 5.2). Sur les 126 patients, 96 ont reçu la dose recommandée de raltégravir en deux prises par jour.

Chez ces 96 enfants et adolescents, la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables liés au médicament jusqu’à la semaine 48 ont été comparables à ceux observés chez les adultes.

Un patient a eu des effets indésirables de grade 3 liés au médicament : hyperactivité psychomotrice, anomalie du comportement et insomnie ; un patient a eu un rash allergique grave de grade 2 lié au médicament.

Un patient a présenté des anomalies des analyses biologiques liées au médicament et considérées comme graves : ASAT grade 4 et ALAT grade 3.

Nourrissons et jeunes enfants âgés de 4 semaines à moins de 2 ans

Le raltégravir en deux prises par jour a également été étudié chez 26 nourrissons et jeunes enfants âgés de 4 semaines à moins de 2 ans, infectés par le VIH-1, en association avec d’autres agents antirétroviraux dans l’étude IMPAACT P1066 (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Chez ces 26 nourrissons et jeunes enfants, la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables liés au médicament jusqu’à la semaine 48 ont été comparables à ceux observés chez les adultes.

Un patient a présenté un rash allergique grave de grade 3 lié au médicament, ayant entraîné l’arrêt du traitement.

Nouveau-nés exposés au VIH-1

Dans l’étude IMPAACT P1110 (voir rubrique 5.2), les nourrissons éligibles devaient être nés à au moins 37 semaines de gestation et peser au moins 2 kg. Seize (16) nouveau-nés ont reçu 2 doses de raltégravir dans les 2 premières semaines de vie, et 26 nouveau-nés ont reçu une dose quotidienne pendant 6 semaines ; tous ont été suivis pendant 24 semaines.

Il n’y a eu aucun effet indésirable clinique lié au médicament et il y a eu trois effets indésirables biologiques liés au médicament (une neutropénie transitoire de grade 4 chez un sujet recevant de la zidovudine en prévention de la transmission mère-enfant (PTME), et deux élévations de la bilirubine (l’une de grade 1 et l’autre de grade 2) considérées comme non graves et ne nécessitant pas de traitement spécifique).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage

Aucune information spécifique n’est disponible concernant le traitement d’un surdosage de raltégravir. En cas de surdosage, les mesures habituelles devront être mises en œuvre, c’est-à-dire l’élimination du produit non absorbé du tube digestif, l’instauration d’une surveillance clinique (y compris électrocardiographique) et la mise en place d’un traitement symptomatique si nécessaire. Il faut prendre en compte le fait que le raltégravir utilisé en clinique se présente sous forme de sel de potassium. On ne sait pas dans quelle mesure le raltégravir peut être dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux systémiques, inhibiteurs d’intégrase, code ATC : J05AJ01.

Mécanisme d’action

Le raltégravir est un inhibiteur de transfert de brin médié par l’intégrase, actif contre le virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1). Le raltégravir inhibe l’activité catalytique de l’intégrase, une enzyme codée par le VIH nécessaire à la réplication virale. L’inhibition de l’intégrase empêche l’insertion covalente, ou intégration, du génome du VIH dans le génome de la cellule hôte. Les génomes du VIH qui ne s’intègrent pas ne peuvent pas donner lieu à la production de nouvelles particules virales infectieuses et, par conséquent, l’inhibition de l’intégration empêche la propagation de l’infection virale.

Activité antivirale in vitro

Dans des cultures de cellules lymphoïdes T humaines infectées par une lignée cellulaire adaptée (le variant H9IIIB du VIH-1), le raltégravir, à des concentrations de 31 ± 20 nM, a inhibé la réplication du VIH-1 de 95 % (CI95) par rapport à une culture infectée par le virus non traitée. Par ailleurs, le raltégravir a inhibé la réplication virale dans des cultures de cellules mononucléées du sang périphérique humain activées par un mitogène, infectées par divers isolats cliniques primaires du VIH-1, incluant des isolats de 5 sous-types non-B et des isolats résistants aux inhibiteurs de la transcriptase inverse et aux inhibiteurs de protéase. Dans un essai d’infection sur un seul cycle de réplication, le raltégravir a inhibé l’infection de 23 isolats du VIH représentant 5 sous-types non-B et 5 formes recombinantes circulantes, avec des CI50 allant de 5 à 12 nM.

Résistance

La plupart des virus isolés chez les patients en échec sous raltégravir avaient un haut niveau de résistance au raltégravir résultant de l’émergence de 2 mutations ou plus de l’intégrase. La plupart présentaient une mutation au niveau de l’acide aminé 155 (N155 modifié en H), de l’acide aminé 148 (Q148 modifié en H, K ou R) ou de l’acide aminé 143 (Y143 modifié en H, C, ou R), ainsi qu’une ou plusieurs mutations supplémentaires de l’intégrase (par exemple L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Les mutations diminuent la sensibilité virale au raltégravir et la présence de mutations supplémentaires accroît la diminution de sensibilité au raltégravir. Les facteurs qui réduisent la probabilité de développer une résistance comprennent une charge virale faible à l’inclusion et l’utilisation d’autres agents antirétroviraux actifs. Les mutations à l’origine de la résistance au raltégravir causent également en général une résistance à l’elvitégravir, un inhibiteur de transfert de brin médié par l’intégrase. Les mutations au niveau de l’acide aminé 143 entraînent une plus grande résistance au raltégravir qu’à l’elvitégravir, tandis que la mutation E92Q provoque une résistance plus importante à l’elvitégravir qu’au raltégravir.

Les virus comportant une mutation au niveau de l’acide aminé 148, ainsi qu’une ou plusieurs mutations supplémentaires causant une résistance au raltégravir, peuvent également présenter une résistance cliniquement significative au dolutégravir.

Expérience clinique

La démonstration de l’efficacité du raltégravir était basée sur l’analyse des données à 96 semaines de deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo (BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2, protocoles 018 et 019) menées chez des patients adultes infectés par le VIH-1 prétraités, sur l’analyse des données à 240 semaines d’une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif (STARTMRK, protocole 021) menée chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement, et sur l’analyse des données à 96 semaines de l’étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif (ONCEMRK, protocole 292) menée chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement.

Efficacité

Patients adultes prétraités (400 mg deux fois par jour)

BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 (essais multicentriques randomisés, en double aveugle, contrôlés contre placebo) ont évalué la sécurité d’emploi et l’activité antirétrovirale du raltégravir 400 mg deux fois par jour versus placebo, en association avec un traitement de fond optimisé (TO), chez des patients infectés par le VIH, âgés de 16 ans ou plus, ayant une résistance documentée à au moins 1 substance active de chacune des 3 classes d’antirétroviraux (INTI, INNTI, IP). Avant la randomisation, les TO ont été déterminés par l’investigateur sur la base des antécédents thérapeutiques du patient ainsi que des résultats des tests de résistance virale génotypique et phénotypique à l’inclusion.

Les données démographiques des patients (sexe, âge et origine ethnique) et leurs caractéristiques à l’inclusion étaient comparables entre les groupes recevant du raltégravir 400 mg deux fois par jour et le placebo. Les patients ont été préalablement exposés à un nombre médian de 12 antirétroviraux pendant une durée médiane de 10 ans. Un nombre médian de 4 ARV a été utilisé dans le TO.

Analyse des résultats à 48 semaines et à 96 semaines

Les résultats durables des essais combinés BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 (semaine 48 et semaine 96) chez les patients traités à la dose recommandée de raltégravir 400 mg deux fois par jour sont présentés dans le tableau 2.

Tableau 2. Résultats d’efficacité aux semaines 48 et 96

BENCHMARK 1 et 2 combinés

Paramètre

48 semaines

96 semaines

Raltégravir 400 mg deux fois par jour + TO

(N = 462)

Placebo + TO

(N = 237)

Raltégravir 400 mg deux fois par jour + TO

(N = 462)

Placebo + TO

(N = 237)

Pourcentage des patients avec un ARN VIH < 400 copies/mL (IC à 95 %)

Tous les patients†

72 (68, 76)

37 (31, 44)

62 (57, 66)

28 (23, 34)

Caractéristiques à l’inclusion‡

ARN VIH > 100 000 copies/mL

62 (53, 69)

17 (9, 27)

53 (45, 61)

15 (8, 25)

≤ 100 000 copies/mL

82 (77, 86)

49 (41, 58)

74 (69, 79)

39 (31, 47)

Taux de CD4 ≤ 50 cellules/mm3

61 (53, 69)

21 (13, 32)

51 (42, 60)

14 (7, 24)

• 50 et ≤ 200 cellules/mm3

80 (73, 85)

44 (33, 55)

70 (62, 77)

36 (25, 48)

• 200 cellules/mm3

83 (76, 89)

51 (39, 63)

78 (70, 85)

42 (30, 55)

Score de sensibilité (GSS)§

0

52 (42, 61)

8 (3, 17)

46 (36, 56)

5 (1, 13)

1

81 (75, 87)

40 (30, 51)

76 (69, 83)

31 (22, 42)

2 et plus

84 (77, 89)

65 (52, 76)

71 (63, 78)

56 (43, 69)

Pourcentage de patients avec un ARN VIH < 50 copies/mL (IC à 95 %)

Tous les patients†

62 (57, 67)

33 (27, 39)

57 (52, 62)

26 (21, 32)

Caractéristiques à l’inclusion‡

ARN VIH > 100 000 copies/mL

48 (40, 56)

16 (8, 26)

47 (39, 55)

13 (7, 23)

≤ 100 000 copies/mL

73 (68, 78)

43 (35, 52)

70 (64, 75)

36 (28, 45)

Taux de CD4 ≤ 50 cellules/mm3

50 (41, 58)

20 (12, 31)

50 (41, 58)

13 (6, 22)

• 50 et ≤ 200 cellules/mm3

67 (59, 74)

39 (28, 50)

65 (57, 72)

32 (22, 44)

• 200 cellules/mm3

76 (68, 83)

44 (32, 56)

71 (62, 78)

41 (29, 53)

Score de sensibilité (GSS)§

0

45 (35, 54)

3 (0, 11)

41 (32, 51)

5 (1, 13)

1

67 (59, 74)

37 (27, 48)

72 (64, 79)

28 (19, 39)

2 et plus

75 (68, 82)

59 (46, 71)

65 (56, 72)

53 (40, 66)

Variation moyenne du taux de cellules CD4 (IC à 95 %), cellules/mm3

Tous les patients‡

109 (98, 121)

45 (32, 57)

123 (110, 137)

49 (35, 63)

Caractéristiques à l’inclusion‡

ARN VIH > 100 000 copies/mL

126 (107, 144)

36 (17, 55)

140 (115, 165)

40 (16, 65)

≤ 100 000 copies/mL

100 (86, 115)

49 (33, 65)

114 (98, 131)

53 (36, 70)

Taux de CD4 ≤ 50 cellules/mm3

121 (100, 142)

33 (18, 48)

130 (104, 156)

42 (17, 67)

• 50 et ≤ 200 cellules/mm3

104 (88, 119)

47 (28, 66)

123 (103, 144)

56 (34, 79)

• 200 cellules/mm3

104 (80, 129)

54 (24, 84)

117 (90, 143)

48 (23, 73)

Score de sensibilité (GSS)§

0

81 (55, 106)

11 (4, 26)

97 (70, 124)

15 (-0, 31)

1

113 (96, 130)

44 (24, 63)

132 (111, 154)

45 (24, 66)

2 et plus

125 (105, 144)

76 (48, 103)

134 (108, 159)

90 (57, 123)

† Les sorties d’étude sont comptabilisées comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément l’étude sont

considérés comme des échecs à partir de cet arrêt.

Les pourcentages de patients ayant répondu avec un intervalle de confiance (IC) à 95 % sont rapportés.

‡ Pour l’analyse selon les facteurs pronostiques, les échecs virologiques ont été reportés en pourcentages inférieurs à 400 et à

50 copies/mL. Pour la variation moyenne du taux de CD4, la valeur à l’inclusion a été reportée en cas d’échec virologique.

§ Le score de sensibilité génotypique (GSS) a été défini par le nombre total d’ARV par voie orale du traitement de fond

optimisé (TO) auquel l’isolat viral du patient a montré une sensibilité génotypique sur la base des tests de résistance

génotypique. L’utilisation de l’enfuvirtide dans le TO chez les patients naïfs d’enfuvirtide a été comptabilisée comme

1 substance active du TO.

De même, l’utilisation du darunavir chez les patients naïfs de darunavir a été comptabilisée comme 1 substance active du

TO.

Le traitement par raltégravir a permis d’obtenir des charges virales ARN VIH plasmatiques < 50 copies/mL chez 61,7 % des patients à la semaine 16, chez 62,1 % des patients à la semaine 48 et chez 57,0 % à la semaine 96 (sorties d’étude = échec). Chez certains patients, un rebond viral a été observé entre la semaine 16 et la semaine 96.

Les facteurs associés à l’échec comprenaient une charge virale élevée à l’inclusion et un TO ne comportant pas au moins un agent antirétroviral actif puissant.

Transition vers leraltégravir (400 mg deux fois par jour)

Les études SWITCHMRK 1 et 2 (protocoles 032 et 033) visaient à évaluer des patients infectés par le VIH recevant un traitement efficace (ARN VIH lors de la sélection < 50 copies/mL, schéma thérapeutique stable > 3 mois) composé de lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg, 2 comprimés deux fois par jour, plus au moins 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, qui ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour poursuivre le traitement par lopinavir (+) ritonavir, 2 comprimés deux fois par jour (n = 174 et n = 178 respectivement) ou remplacer le lopinavir (+) ritonavir par du raltégravir 400 mg deux fois par jour (n = 174 et n = 176 respectivement). Les patients ayant des antécédents d’échec virologique n’ont pas été exclus et le nombre de traitements antirétroviraux antérieurs n’était pas limité.

Ces études ont été interrompues après l’analyse primaire d’efficacité à 24 semaines, car la non-infériorité du raltégravir versus lopinavir (+) ritonavir n’a pas été démontrée. Dans ces deux études, à la semaine 24, une charge virale ARN VIH inférieure à 50 copies/mL a été maintenue chez 84,4 % des patients du groupe raltégravir contre 90,6 % du groupe lopinavir (+) ritonavir (sortie d’étude = échec).

Pour ce qui est du besoin d’administrer le raltégravir avec deux autres agents antirétroviraux actifs, voir la rubrique 4.4.

Patients adultes naïfs de traitement (400 mg deux fois par jour)

L’étude STARTMRK (étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif) a évalué la sécurité d’emploi et l’activité antirétrovirale du raltégravir 400 mg deux fois par jour par rapport à l’éfavirenz 600 mg au coucher, en association avec l’emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil chez des patients infectés par le VIH naïfs de traitement ayant une charge virale > 5 000 copies/mL. La randomisation a été stratifiée en fonction de la charge virale ARN VIH lors de la sélection (≤ 50 000 copies/mL et > 50 000 copies/mL) et du statut concernant l’hépatite B ou C (positif ou négatif).

Les données démographiques des patients (sexe, âge et origine ethnique) et leurs caractéristiques à l’inclusion étaient comparables entre le groupe recevant le raltégravir 400 mg deux fois par jour et le groupe recevant l’éfavirenz 600 mg au coucher.

Analyse des résultats à 48 semaines et à 240 semaines

Concernant le critère primaire d’efficacité, le pourcentage de patients ayant obtenu une charge virale ARN VIH < 50 copies/mL à la semaine 48 était de 241/280 (86,1 %) dans le groupe traité par raltégravir et de 230/281 (81,9 %) dans le groupe traité par éfavirenz. La différence entre les traitements (raltégravir - éfavirenz) était de 4,2 %, avec un IC à 95 % de (-1,9 ; 10,3), ce qui démontre que le raltégravir est non inférieur à l’éfavirenz (valeur de p pour la non-infériorité < 0,001). A la semaine 240, la différence entre les traitements (raltégravir - éfavirenz) était de 9,5 %, avec un IC à 95 % de (1,7 ; 17,3). Le tableau 3 présente les résultats (semaine 48 et semaine 240) chez les patients de l’étude STARTMRK recevant la dose recommandée de raltégravir 400 mg deux fois par jour.

Tableau 3. Données d’efficacité aux semaines 48 et 240

Etude STARTMRK

48 semaines

240 semaines

Raltégravir 400 mg deux fois par jour

(N = 281)

Efavirenz 600 mg au coucher

(N = 282)

Raltégravir 400 mg deux fois par jour

(N = 281)

Efavirenz 600 mg au coucher

(N = 282)

Pourcentage de patients ayant un ARN VIH < 50 copies/mL (IC à 95 %)

Tous les patients†

86 (81, 90)

82 (77, 86)

71 (65, 76)

61 (55, 67)

Caractéristiques à l’inclusion‡

ARN VIH > 100 000 copies/mL

91 (85, 95)

89 (83, 94)

70 (62, 77)

65 (56, 72)

≤ 100 000 copies/mL

93 (86, 97)

89 (82, 94)

72 (64, 80)

58 (49, 66)

Taux de CD4 ≤ 50 cellules/mm3

84 (64, 95)

86 (67, 96)

58 (37, 77)

77 (58, 90)

• 50 et ≤ 200 cellules/mm3

89 (81, 95)

86 (77, 92)

67 (57, 76)

60 (50, 69)

• 200 cellules/mm3

94 (89, 98)

92 (87, 96)

76 (68, 82)

60 (51, 68)

Sous-type viral Clade B

90 (85, 94)

89 (83, 93)

71 (65, 77)

59 (52, 65)

Non-Clade B

96 (87, 100)

91 (78, 97)

68 (54, 79)

70 (54, 82)

Variation moyenne du taux de cellules CD4 (IC à 95 %), cellules/mm3

Tous les patients‡

189 (174, 204)

163 (148, 178)

374 (345, 403)

312 (284, 339)

Caractéristiques à l’inclusion ‡

ARN VIH > 100,000 copies/mL

196 (174, 219)

192 (169, 214)

392 (350, 435)

329 (293, 364)

≤ 100,000 copies/mL

180 (160, 200)

134 (115, 153)

350 (312, 388)

294 (251, 337)

Taux de CD4 ≤ 50 cellules/mm3

170 (122, 218)

152 (123, 180)

304 (209, 399)

314 (242, 386)

• 50 et ≤ 200 cellules/mm3

193 (169, 217)

175 (151, 198)

413 (360, 465)

306 (264, 348)

• 200 cellules/mm3

190 (168, 212)

157 (134, 181)

358 (321, 395)

316 (272, 359)

Sous-type viral B

187 (170, 204)

164 (147, 181)

380 (346, 414)

303 (272, 333)

Non-B

189 (153, 225)

156 (121, 190)

332 (275, 388)

329 (260, 398)

† Les sorties d’étude sont comptabilisées comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément l’étude sont considérés comme des échecs à partir de cet arrêt.

Les pourcentages de patients ayant répondu avec un intervalle de confiance (IC) à 95 % sont rapportés.

‡ Pour l’analyse selon les facteurs pronostiques, les échecs virologiques ont été reportés pour les pourcentages < 50 et à 400 copies/mL. Pour la variation moyenne du taux de CD4, la valeur à l’inclusion a été reportée en cas d’échec virologique.

Notes : les analyses sont basées sur toutes les données disponibles.

Le raltégravir et l’éfavirenz ont été administrés avec de l’emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.

Patients adultes naïfs de traitement (1 200 mg [2 x 600 mg] une fois par jour)

ONCEMRK, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif (protocole 292), a évalué la sécurité d’emploi et l’activité antirétrovirale du raltégravir 1 200 mg une fois par jour + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil versus raltégravir 400 mg deux fois par jour, en association avec de l’emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil chez des patients infectés par le VIH naïfs de traitement ayant un ARN VIH > 1 000 copies/mL. La randomisation était stratifiée en fonction des niveaux d’ARN VIH (≤ 100 000 copies/mL et > 100 000 copies/mal) et du statut concernant l’hépatite B ou C (positif ou négatif).

Les données démographiques des patients (genre, âge et origine ethnique) et les caractéristiques à l’inclusion étaient comparables entre le groupe recevant le raltégravir 1 200 mg une fois par jour et celui recevant le raltégravir 400 mg deux fois par jour.

Analyse des résultats à 48 et 96 semaines

Concernant le critère primaire d’efficacité, le pourcentage de patients ayant obtenu une charge virale ARN VIH < 40 copies/mL à la semaine 48 était de 472/531 (88,9 %) dans le groupe recevant le raltégravir 1 200 mg une fois par jour et de 235/266 (88,3 %) dans le groupe recevant le raltégravir 400 mg deux fois par jour. La différence entre les traitements (raltégravir 1 200 mg une fois par jour - raltégravir 400 mg deux fois par jour) était de 0,5 %, avec un IC à 95 % de (-4,2 ; 5,2) ce qui démontre que le raltégravir 1 200 mg une fois par jour est non inférieur au raltégravir 400 mg deux fois par jour.

A la semaine 96, la proportion de patients ayant obtenu une charge virale ARN VIH < 40 copies/mL était de 433/531 (81,5 %) dans le groupe recevant le raltégravir 1 200 mg une fois par jour et de 213/266 (80,1 %) dans le groupe recevant le raltégravir 400 mg deux fois par jour. La différence entre les traitements (raltégravir 1 200 mg une fois par jour - raltégravir 400 mg deux fois par jour) était de 1,5 %, avec un IC à 95 % de (-4,4 ; 7,3). Les résultats à 48 et 96 semaines de l’étude ONCEMRK sont présentés dans le tableau 4.

Tableau 4. Données d’efficacité aux semaines 48 et 96

Etude ONCEMRK

48 semaines

96 semaines

Raltégravir 600 mg (1 200 mg une fois par jour)

(N = 531)

Raltégravir 400 mg deux fois par jour

(N = 266)

Raltégravir 600 mg (1 200 mg une fois par jour)

(N = 531)

Raltégravir 400 mg deux fois par jour

(N = 266)

Pourcentage de patients ayant un ARN VIH < 40 copies/mL (IC à 95 %)

Tous les patients†

88,9 (85,9 ; 91,4)

88,3 (83,9 ; 91,9)

81,5 (78,0 ; 84,8)

80,1 (74,8 ; 84,7)

Caractéristiques à l’inclusion‡

ARN VIH > 100 000 copies/mL

86,7 (80,0 ; 91,8)

83,8 (73,4 ; 91,3)

84,7 (77,5 ; 90,3)

82,9 (72,0 ; 90,8)

≤ 100 000 copies/mL

97,2 (94,9 ; 98,7)

97,7 (94,3 ; 99,4)

91,9 (88,5 ; 94,5)

93,0 (89,1, 97,1)

Taux de CD4 ≤ 200 cellules/mm3

85,1 (74,3 ; 92,6)

87,9 (71,8 ; 96,6)

79,0 (66,8 ; 88,3)

80 (61,4 ; 92,3)

• 200 cellules/mm3

95,6 (93,2 ; 97,3)

94,5 (90,6 ; 97,1)

91,4 (88,3 ; 93,9)

92,2 (87,6 ; 95,5)

Sous-type viral B

94,6 (91,4 ; 96,8)

93,7 (89,0 ; 96,8)

90,0 (86,0 ; 93,2)

88,9 (83,0 ; 93,3)

Non-B

93,6 (89,1 ; 96,6)

93,2 (84,9 ; 97,8)

89,5 (84,1 ; 93,6)

94,4 (86,2 ; 98,4)

Variation moyenne du taux de cellules CD4 (IC à 95 %), cellules/mm3

Tous les patients‡

232 (215, 249)

234 (213, 255)

262 (243, 280)

262 (236, 288)

Caractéristiques à l’inclusion‡

ARN VIH > 100 000 copies/mL

276 (245, 308)

256 (218, 294)

297 (263, 332)

281 (232, 329)

≤ 100 000 copies/mL

214 (194, 235)

225 (199, 251)

248 (225, 270)

254 (224, 285)

Taux de CD4 ≤ 200 cellules/mm3

209 (176, 243)

209 (172, 245)

239 (196, 281)

242 (188, 296)

• 200 cellules/mm3

235 (216, 255)

238 (214, 262)

265 (245, 286)

265 (237, 294)

Sous-type viral B

232 (209, 254)

240 (213, 266)

270 (245, 296)

267 (236, 297)

Non-B

233 (205, 261)

226 (191, 261)

246 (219, 274)

259 (211, 307)

† Les sorties d’étude sont considérées comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément l’étude sont considérés comme des échecs à partir de cet arrêt.

Les pourcentages de patients ayant répondu avec un intervalle de confiance (IC) à 95 % sont rapportés.

‡ Pour l’analyse selon les facteurs pronostiques, les échecs virologiques ont été reportés pour les pourcentages < 40 copies/mL. Pour la variation moyenne du taux de CD4, la valeur à l’inclusion a été reportée en cas d’échec virologique.

Le raltégravir 1 200 mg une fois par jour et le raltégravir 400 mg deux fois par jour ont été administrés avec de

l’emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Il a été démontré chez des volontaires sains ayant reçu des doses uniques de raltégravir par voie orale à jeun, que le raltégravir est rapidement absorbé avec un tmax d’environ 3 heures après administration.

L’ASC et la Cmax du raltégravir augmentent proportionnellement à la dose sur l’intervalle de doses allant de 100 mg à 1 600 mg. La C12 h du raltégravir augmente proportionnellement à la dose sur l’intervalle de doses allant de 100 mg à 800 mg et elle augmente légèrement moins que proportionnellement à la dose sur l’intervalle de doses allant de 100 mg à 1 600 mg. La proportionnalité à la dose n’a pas été établie chez les patients.

En cas d’administration deux fois par jour, l’état d’équilibre pharmacocinétique est atteint rapidement dans un délai d’environ 2 jours. On note peu ou pas d’accumulation au niveau de l’ASC et de la Cmax et une légère accumulation au niveau de la C12 h. La biodisponibilité absolue du raltégravir n’a pas été établie.

Le raltégravir 1 200 mg une fois par jour est également rapidement absorbé avec un Tmax médian d’environ 1,5 à 2 heures à jeun et génère un pic d’absorption plus élevé avec une Cmax qui a tendance à augmenter en comparaison avec le raltégravir deux fois par jour (1 comprimé de 400 mg deux fois par jour). De plus, par rapport au raltégravir 400 mg, la formulation raltégravir 600 mg utilisée pour le schéma thérapeutique à 1 200 mg une fois par jour (2 x 600 mg) a une biodisponibilité relative plus élevée (de 21 à 66 %). Après absorption, les deux formulations de raltégravir montrent une pharmacocinétique systémique similaire. Chez les patients ayant reçu 1 200 mg de raltégravir une fois par jour, l’ASC0-24 à l’état d’équilibre était de 53,7 h μM, la C24 h était de 75,6 nM, et le Tmax médian était de 1,50 h.

Le raltégravir 400 mg deux fois par jour peut être administré avec ou sans nourriture. Dans les études pivots de sécurité d’emploi et d’efficacité chez des patients infectés par le VIH, le raltégravir a été administré sans tenir compte de l’alimentation. L’administration de doses multiples de raltégravir après un repas modérément riche en graisses n’a pas eu d’incidence cliniquement significative sur l’ASC du raltégravir (augmentation de 13 % par rapport à l’administration à jeun). La C12 h a augmenté de 66 % et la Cmax de 5 % après un repas modérément riche en graisses comparé à l’administration à jeun. L’administration du raltégravir après un repas riche en graisses a multiplié l’ASC et la Cmax d’un facteur 2 environ et la C12 h d’un facteur 4,1. L’administration du raltégravir après un repas pauvre en graisses a diminué l’ASC et la Cmax respectivement de 46 % et de 52 % ; la C12 h est restée globalement inchangée. L’administration avec la nourriture semble accroître la variabilité pharmacocinétique par rapport à l’administration à jeun.

Les comprimés de raltégravir à 600 mg (2 x 600 mg une fois par jour) peuvent être administrés avec ou sans nourriture. Une étude de dose unique évaluant l’effet des aliments a démontré un effet similaire ou moindre avec le raltégravir 1 200 mg une fois par jour comparé au raltégravir 400 mg deux fois par jour lors de la prise d’un repas riche ou pauvre en graisses. L’administration de raltégravir 1 200 mg une fois par jour avec un repas pauvre en graisses a entraîné une diminution de 42 % de l’ASC0-dernier, une diminution de 52 % de la Cmax et une diminution de 16 % de la C24 h. L’administration d’un repas riche en graisses a entraîné une augmentation de 1,9 % de l’ASC0-dernier, une diminution de 28 % de la Cmax et une diminution de 12 % de la C24 h.

Globalement, une variabilité considérable a été observée dans la pharmacocinétique du raltégravir. Dans les études BENCHMRK 1 et 2, le coefficient de variation (CV) de la variabilité inter-individuelle de la C12 h observée était de 212 % et le CV de la variabilité intra-individuelle de la C12 h observée était de 122 %. Les sources de variabilité peuvent inclure des différences d’administration au regard de la nourriture et de l’utilisation de médicaments concomitants.

Distribution

Le raltégravir est lié aux protéines plasmatiques humaines à environ 83 % sur l’intervalle de concentrations de 2 à 10 μM. Le raltégravir traverse facilement la barrière placentaire chez le rat, mais ne pénètre pas de manière notable dans le cerveau.

Dans deux études chez des patients infectés par le VIH-1 ayant reçu du raltégravir 400 mg deux fois par jour, le raltégravir a été décelé facilement dans le liquide céphalorachidien. Dans la première étude (n = 18), la concentration médiane dans le liquide céphalorachidien représentait 5,8 % (intervalle de 1 à 53,5 %) de la concentration plasmatique correspondante. Dans la seconde étude (n = 16), la concentration médiane dans le liquide céphalorachidien représentait 3 % (intervalle de 1 à 61 %) de la concentration plasmatique correspondante. Ces proportions médianes étaient environ 3 à 6 fois inférieures à celles de la fraction non liée de raltégravir dans le plasma.

Biotransformation et élimination

La demi-vie apparente d’élimination terminale du raltégravir est d’environ 9 h, avec une demi-vie de phase α plus courte (~1 h) représentant la majeure partie de l’ASC. Après administration d’une dose orale de raltégravir radiomarqué, environ 51 % et 32 % de la dose ont été éliminés respectivement dans les fèces et dans l’urine. Dans les fèces, seul le raltégravir a été retrouvé, dont la majeure partie proviendrait de l’hydrolyse du glucuronide du raltégravir sécrété dans la bile tel qu’observé dans les études précliniques. Deux composants, à savoir le raltégravir et le glucuronide du raltégravir, ont été détectés dans l’urine, correspondant à environ respectivement 9 % et 23 % de la dose. La principale entité circulante était le raltégravir, qui représentait environ 70 % de la radioactivité totale ; la radioactivité plasmatique restante était représentée par le glucuronide du raltégravir. Des études utilisant des inhibiteurs chimiques sélectifs d’une isoforme et des UDP-glucuronosyltransférases (UGT) exprimées par l’ADNc montrent que l’UGT1A1 est la principale enzyme responsable de la formation du glucuronide du raltégravir. Les données indiquent donc que le principal mécanisme de clairance du raltégravir chez l’humain est une glucuronidation médiée par l’UGT1A1.

Polymorphisme de l’UGT1A1

Dans une étude comparant 30 sujets de génotype *28/*28 à 27 sujets de génotype sauvage, le rapport des moyennes géométriques (IC à 90 %) des ASC était de 1,41 (0,96 ; 2,09) et le rapport des moyennes géométriques de la C12 h était de 1,91 (1,43 ; 2,55). Des adaptations posologiques ne sont pas considérées comme nécessaires chez les sujets ayant une activité de l’UGT1A1 réduite due à un polymorphisme génétique.

Populations particulières

Population pédiatrique

RALTEGRAVIR VIATRIS est uniquement disponible sous forme de comprimés de 600 mg. Si une autre dose est nécessaire, il convient d’utiliser d’autres produits à base de raltégravir offrant une telle option (voir rubrique 4.2). D’autres produits à base de raltégravir de 400 mg sont également disponibles sous forme de comprimés à croquer et de granulés pour suspension buvable. Dans une étude de comparaison de formulation menée chez des volontaires sains adultes, la biodisponibilité orale du comprimé à croquer et des granulés pour suspension buvable était supérieure à celle du comprimé à 400 mg. Reportez-vous aux résumés des caractéristiques du produit de ces spécialités pour obtenir des informations supplémentaires sur la posologie.

Patients âgés

Il n’y a pas eu d’effet cliniquement significatif de l’âge sur la pharmacocinétique du raltégravir 400 mg deux fois par jour sur l’ensemble des âges étudiés. Il n’y a pas eu d’effet cliniquement significatif de l’âge sur la pharmacocinétique du raltégravir 1 200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour sur l’ensemble des âges étudiés dans l’essai ONCEMRK.

Sexe, origine ethnique et IMC

Il n’y a eu aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante liée au sexe, à l’origine ethnique ou à l’indice de masse corporelle (IMC) chez les adultes prenant du raltégravir 400 mg deux fois par jour, et aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du raltégravir n’a été démontré.

Pour le raltégravir 1 200 mg une fois par jour (2 x 600 mg), l’analyse pharmacocinétique de population a également démontré que l’incidence liée au sexe, à l’origine ethnique ou à l’indice de masse corporelle (IMC) n’est pas cliniquement significative.

Insuffisance rénale

La clairance rénale du médicament inchangé est une voie mineure d’élimination. Chez l’adulte, il n’y a eu aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante entre les patients avec une insuffisance rénale sévère et les sujets en bonne santé (voir rubrique 4.2). Etant donné que l’on ne sait pas dans quelle mesure le raltégravir peut être dialysable, il conviendra d’éviter l’administration avant une séance de dialyse. Aucune étude sur l’insuffisance rénale n’a été menée avec le raltégravir 1 200 mg une fois par jour ; cependant, sur la base des résultats observés avec le raltégravir 400 mg comprimé deux fois par jour, il n’est pas attendu d’effet cliniquement significatif.

Insuffisance hépatique

Le raltégravir est éliminé principalement par glucuronidation dans le foie. Chez l’adulte, il n’y a eu aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante entre les patients avec une insuffisance hépatique modérée et les sujets en bonne santé. L’effet de l’insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du raltégravir n’a pas été étudié (voir rubriques 4.2 et 4.4). Aucune étude sur l’insuffisance hépatique n’a été menée avec le raltégravir 1 200 mg une fois par jour ; cependant, sur la base des résultats observés avec le raltégravir 400 mg comprimé deux fois par jour, il n’est pas attendu d’effet cliniquement significatif pour l’insuffisance hépatique légère à modérée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études de toxicologie non cliniques, incluant des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité par administration répétée, de génotoxicité, de toxicité sur le développement et de toxicité juvénile, ont été conduites avec le raltégravir, chez les souris, les rats, les chiens et les lapins. Des effets à des niveaux d’exposition dépassant suffisamment les niveaux d’exposition clinique n’ont pas révélé de risques particuliers pour l’humain.

Potentiel mutagène

Aucun potentiel mutagène ou génotoxique n’a été observé dans les tests de mutagenèse microbienne in vitro (Ames), les tests d’élution alcaline in vitro à la recherche d’une cassure de l’ADN et les tests d’aberrations chromosomiques in vitro et in vivo.

Potentiel cancérogène

Une étude de cancérogenèse sur le raltégravir conduite chez la souris n’a montré aucun potentiel cancérogène. Aux plus fortes doses, 400 mg/kg/jour pour les femelles et 250 mg/kg/jour pour les mâles, l’exposition systémique était comparable à celle obtenue avec la dose clinique de 1200 mg une fois par jour. Chez le rat, des tumeurs (carcinome à cellules squameuses) du nez/rhinopharynx ont été observées à des doses de 300 et 600 mg/kg/jour chez les femelles et 300 mg/kg/jour chez les mâles. Cette néoplasie a pu être provoquée par le dépôt local et/ou l’aspiration du médicament sur la muqueuse du nez/rhinopharynx lors de l’administration orale par gavage, entraînant une irritation et une inflammation chroniques ; il est probable que cet effet soit peu pertinent par rapport à l’utilisation clinique habituelle. A la dose sans effet toxique (NOAEL : No Observable Adverse Effect Level), l’exposition systémique était comparable à celle obtenue avec la dose clinique de 1 200 mg une fois par jour. Les études standards de génotoxicité pour évaluer les effets mutagènes et clastogènes ont été négatives.

Toxicité pour le développement

Aucun effet tératogène n’a été observé avec le raltégravir au cours des études de toxicité sur le développement chez le rat et le lapin. Une légère augmentation de l’incidence de côtes surnuméraires, une variante dans le processus normal de développement, a été observée chez les fœtus de rates exposées au raltégravir à environ 4,4 fois l’exposition humaine obtenue avec la dose recommandée chez l’humain, sur la base de l’ASC0-24 h. Aucun effet sur le développement n’a été observé à 3,4 fois l’exposition humaine obtenue avec la dose recommandée chez l’humain. Des résultats similaires n’ont pas été observés chez les lapins.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Comprimé nu

Sulfate de calcium (E516)

Cellulose microcristalline (E460)

Silice colloïdale anhydre

Croscarmellose sodique

Stéarate de magnésium

Pelliculage

Alcool polyvinylique (E1203)

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol 3350 (E1521)

Talc (E553b)

Oxyde de fer jaune (E172)

Oxyde de fer rouge (E172)

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

24 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Plaquette : ne pas conserver à plus de 30 °C. Conserver dans l’emballage d’origine, afin de la protéger de l’humidité.

Flacon : ne pas conserver à plus de 30 °C. Garder le flacon soigneusement fermé avec le dessiccant, afin de le protéger de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette (OPA/aluminium/PVC-aluminium) de 60 comprimés.

Plaquette (OPA/aluminium/PVC-aluminium) de 60 x 1 comprimés.

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) blanc avec bouchon vissé opaque en polypropylène (PP) et un sachet de dessiccant de 60 comprimés ou de 180 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

VIATRIS SANTE

1 RUE DE TURIN

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

• 34009 303 221 1 6 : 60 comprimés sous plaquettes (OPA/ Aluminium/PVC-Aluminium).
• 34009 303 221 2 3 : 60 x 1 comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires (OPA/ Aluminium/PVC-Aluminium).
• 34009 303 221 4 7 : 60 comprimés en flacon (PEHD).
• 34009 551 092 8 0 : 180 comprimés en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.

Renouvellement non restreint.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 16/01/2026

Dénomination du médicament

RALTEGRAVIR VIATRIS 600 mg, comprimé pelliculé

raltégravir

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

• Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
• Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
• Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
• Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu’est-ce que RALTEGRAVIR VIATRIS 600 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre RALTEGRAVIR VIATRIS 600 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre RALTEGRAVIR VIATRIS 600 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver RALTEGRAVIR VIATRIS 600 mg, comprimé pelliculé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE RALTEGRAVIR VIATRIS 600 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux systémiques, inhibiteurs d’intégrase, code ATC : J05AJ01.

Qu’est-ce que RALTEGRAVIR VIATRIS 600 mg, comprimé pelliculé ?

RALTEGRAVIR VIATRIS contient comme substance active le raltégravir.

RALTEGRAVIR VIATRIS pelliculé est un médicament antiviral qui agit contre le virus de l’immunodéficience humaine (VIH). C’est ce virus qui est à l’origine du syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA).

Comment RALTEGRAVIR VIATRIS 600 mg, comprimé pelliculé agit-il ?

Le virus fabrique une enzyme appelée intégrase du VIH. Cette enzyme aide le virus à se multiplier dans les cellules de votre corps. RALTEGRAVIR VIATRIS 600 mg, comprimé pelliculé empêche cette enzyme de fonctionner. En association avec d’autres médicaments, RALTEGRAVIR VIATRIS peut réduire la quantité de VIH dans votre sang (appelée « charge virale ») et augmenter le nombre de cellules CD4 (une sorte de globules blancs qui joue un rôle important pour préserver le système immunitaire et aider à combattre l’infection). La diminution de la quantité de VIH dans le sang peut améliorer le fonctionnement de votre système immunitaire. Cela signifie que votre organisme pourra mieux combattre les infections.

Dans quel cas RALTEGRAVIR VIATRIS 600 mg, comprimé pelliculé doit-il être utilisé ?

RALTEGRAVIR VIATRIS est utilisé dans le traitement des adultes et des enfants pesant au moins 40 kg qui sont infectés par le VIH. Votre médecin vous a prescrit RALTEGRAVIR VIATRIS afin de contrôler votre infection par le VIH.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE Raltégravir Viatris 600 mg, comprimé pelliculé ?

Ne prenez jamais RALTEGRAVIR VIATRIS 600 mg, comprimé pelliculé :

• si vous êtes allergique au raltégravir ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre RALTEGRAVIR VIATRIS 600 mg, comprimé pelliculé. Vous devez savoir que RALTEGRAVIR VIATRIS ne guérit pas l’infection par le VIH. Ceci veut dire que des infections et autres maladies associées à l’infection par le VIH peuvent continuer à survenir. Vous devez rester sous la surveillance régulière de votre médecin pendant la prise de ce médicament.

Problèmes de santé mentale

Informez votre médecin si vous avez des antécédents de dépression ou de maladie psychiatrique. Des cas de dépression, incluant des pensées et des comportements suicidaires, ont été rapportés chez certains patients prenant ce médicament, en particulier chez des patients ayant des antécédents de dépression ou de maladie psychiatrique.

Problèmes osseux

Certains patients prenant un traitement par association d’antirétroviraux peuvent développer une maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux par manque d’irrigation sanguine de l’os). La durée du traitement par association d’antirétroviraux, l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une importante diminution de l’activité du système immunitaire et un indice de masse corporelle élevé peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque, parmi d’autres, de développement de cette maladie. Les signes d’ostéonécrose sont une raideur des articulations, des douleurs (en particulier de la hanche, du genou et de l’épaule) et des difficultés pour se mouvoir. Si vous ressentez l’un de ces symptômes, veuillez en informer votre médecin.

Problèmes de foie

Veuillez informer votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous avez déjà eu des problèmes de foie, y compris hépatite B ou C. Avant de vous prescrire ce médicament, votre médecin évaluera la gravité de votre maladie hépatique.

Infections

Si vous remarquez des symptômes d’infection tels que fièvre et/ou sensation de mal-être, veuillez en informer immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Chez certains patients présentant une infection par le VIH à un stade avancé et des antécédents d’infection opportuniste, des signes et symptômes inflammatoires liés à des infections antérieures peuvent survenir peu après le début du traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une amélioration de la réponse immunitaire, permettant alors à l’organisme de combattre les infections qui pouvaient être auparavant présentes sans symptôme évident.

En plus des infections opportunistes, des maladies auto-immunes (maladies qui se produisent lorsque le système immunitaire s’attaque aux cellules saines de l’organisme) peuvent également apparaître après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies auto-immunes peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes d’infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement pour voir si un traitement est nécessaire.

Problèmes musculaires

Contactez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous ressentez une douleur musculaire, une sensibilité ou une faiblesse musculaire inexpliquées au cours du traitement par ce médicament.

Problèmes de peau

Contactez rapidement votre médecin si vous développez une éruption cutanée. Des cas de réactions cutanées et de réactions allergiques sévères et mettant en jeu le pronostic vital ont été rapportés chez quelques patients prenant ce médicament.

Autres médicaments et RALTEGRAVIR VIATRIS 600 mg, comprimé pelliculé

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

RALTEGRAVIR VIATRIS peut interagir avec d’autres médicaments. Informez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous prenez, avez pris récemment ou pourriez prendre :

• des anti-acides (un agent qui contrebalance ou neutralise l’acidité de l’estomac pour soulager une indigestion et des brûlures d’estomac),
• des sels de fer (pour traiter et prévenir la carence en fer ou l’anémie). Vous devez attendre au moins deux heures entre la prise de sels de fer et la prise de RALTEGRAVIR VIATRIS car ces médicaments peuvent réduire l’efficacité de RALTEGRAVIR VIATRIS
• de l’atazanavir (un médicament antirétroviral),
• de la rifampicine (un médicament utilisé pour traiter certaines infections comme la tuberculose),
• du tipranavir/ritonavir (des médicaments antirétroviraux).

Gardez une liste de tous vos médicaments pour la montrer à votre médecin et à votre pharmacien.

• Vous pouvez demander à votre médecin ou votre pharmacien la liste des médicaments qui interagissent avec RALTEGRAVIR VIATRIS .
• Ne prenez pas un nouveau médicament avant d’en avoir parlé avec votre médecin. Votre médecin vous dira si vous pouvez prendre en toute sécurité d’autres médicaments avec RALTEGRAVIR VIATRIS .

RALTEGRAVIR VIATRIS 600 mg, comprimé pelliculé avec des aliments et des boissons

RALTEGRAVIR VIATRIS peut être pris avec ou sans aliments ou boissons.

Voir rubrique 3.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament.

• RALTEGRAVIR VIATRIS 600 mg, comprimé pelliculé à une dose de 1 200 mg (deux comprimés de 600 mg une fois par jour) n’est pas recommandé au cours de la grossesse, car il n’a pas été étudié chez la femme enceinte.
• L’allaitement n’est pas recommandé chez les femmes qui vivent avec le VIH, car l’infection par le VIH peut se transmettre au bébé par l’intermédiaire du lait maternel.
• Si vous allaitez ou envisagez d’allaiter, vous devez en discuter avec votre médecin dès que possible.

Demandez conseil à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre ce médicament si vous êtes enceinte ou si vous allaitez.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

N’utilisez pas de machines, ne conduisez pas et ne faites pas de vélo si vous ressentez un malaise après la prise de ce médicament.

RALTEGRAVIR VIATRIS 600 mg, comprimé pelliculé contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

3. COMMENT PRENDRE Raltégravir Viatris 600 mg, comprimé pelliculé ?

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Vérifiez auprès de votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère en cas de doute. RALTEGRAVIR VIATRIS doit être utilisé en association avec d’autres médicaments destinés à traiter l’infection par le VIH.

Combien de RALTEGRAVIR VIATRIS 600 mg, comprimé pelliculé faut-il prendre ?

Adultes, enfants et adolescents pesant au moins 40 kg

La dose recommandée est de 1 200 mg, sous forme de 2 comprimés de 600 mg, à prendre par voie orale (par la bouche) une fois par jour.

Ne croquez pas, n’écrasez pas ou ne coupez pas les comprimés, car cela peut modifier la quantité de médicament dans votre corps. Ce médicament peut être pris avec ou sans aliments ou boissons. RALTEGRAVIR VIATRIS n’est disponible qu’en comprimé de 600 mg. D’autres formulations et dosages de raltégravir peuvent être disponibles, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère pour plus d’informations.

Si vous avez pris plus de RALTEGRAVIR VIATRIS 600 mg, comprimé pelliculé que vous n’auriez dû

Ne prenez pas plus de comprimés que prescrit par votre médecin. Si vous avez pris plus de comprimés que prescrit, contactez votre médecin.

Si vous oubliez de prendre RALTEGRAVIR VIATRIS 600 mg, comprimé pelliculé

• Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en rendez compte.
• Cependant, si vous vous en rendez compte au moment de la dose suivante, ne prenez pas la dose manquante et reprenez votre rythme habituel.
• Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre RALTEGRAVIR VIATRIS 600 mg, comprimé pelliculé

Il est important de prendre RALTEGRAVIR VIATRIS exactement comme votre médecin vous l’a prescrit. Ne modifiez pas la dose ou n’arrêtez pas de prendre ce médicament sans en parler d’abord avec votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

Ne l’arrêtez pas car :

• Il est très important de prendre tous vos médicaments anti-VIH comme ils vous ont été prescrits et aux bons moments de la journée. Ceci peut permettre à vos médicaments d’agir mieux et de limiter le risque que vos médicaments ne soient plus capables de combattre le VIH (« résistance médicamenteuse »).
• Avant de terminer votre stock de RALTEGRAVIR VIATRIS , allez en chercher auprès de votre médecin ou de votre pharmacien. Il est en effet très important que vous ne soyez pas sans traitement, ne serait-ce que sur une courte période. Pendant une courte période sans traitement, la quantité de virus dans votre sang peut augmenter. Ceci peut se traduire par le développement de résistances à RALTEGRAVIR VIATRIS et le virus deviendra plus difficile à traiter.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Effets indésirables graves – Ceux-ci sont peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100).

Consultez immédiatement un médecin si vous présentez l’un des effets indésirables suivants :

• infections à herpès, dont le zona
• anémie, dont anémie liée à une carence en fer
• signes et symptômes d’infection ou d’inflammation
• troubles mentaux
• intention ou tentative de suicide
• inflammation de l’estomac
• inflammation du foie
• insuffisance hépatique
• éruption cutanée allergique
• certains types de problèmes rénaux
• ingestion de médicament en quantité plus importante que celle recommandée

Consultez immédiatement un médecin si vous remarquez l’un des effets indésirables ci-dessus.

Fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10) :

• perte d’appétit
• troubles du sommeil, rêves anormaux, cauchemars, comportement anormal, sentiments de profonde tristesse et de dévalorisation
• sensation de malaise, maux de tête
• sensations de vertiges
• ballonnement, douleur abdominale, diarrhée, flatulences, nausées, vomissements, indigestion, éructations
• certaines formes d’éruption cutanée (plus fréquentes en cas d’association avec le darunavir)
• fatigue, fatigue inhabituelle ou faiblesse, fièvre
• augmentation du taux sanguin des enzymes hépatiques, globules blancs anormaux, augmentation des taux lipidiques sanguins, augmentation des taux d’enzymes salivaires ou pancréatiques

Peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :

• infection des follicules pileux, grippe, infection de la peau liée à un virus, vomissements ou diarrhées dues à un agent infectieux, infection des voies respiratoires supérieures, abcès d’un ganglion lymphatique
• verrues
• ganglions lymphatiques douloureux, faible taux des globules blancs qui combattent les infections, ganglions gonflés dans le cou, les aisselles et l’aine
• réactions allergiques
• augmentation de l’appétit, diabète, augmentation des taux de cholestérol et de lipides dans le sang, taux de sucre élevé dans le sang, soif excessive, perte de poids importante, taux élevés de graisse (comme le cholestérol et les triglycérides) dans le sang, mauvaise répartition des graisses
• anxiété, sensation de confusion, état dépressif, modifications de l’humeur, crise de panique
• perte de mémoire, douleur de la main liée à la compression d’un nerf, trouble de l’attention, vertiges orthostatiques, altération du goût, augmentation de la somnolence, baisse d’énergie, troubles de la mémoire, migraine, maux de tête, perte de sensation, engourdissement ou faiblesse des bras et/ou des jambes, fourmillement, somnolence, céphalée de tension, tremblements, mauvaise qualité du sommeil
• troubles visuels
• bourdonnements, chuintements, sifflements, tintements ou autres bruits persistants dans les oreilles
• palpitations, rythme cardiaque lent, battements cardiaques rapides ou irréguliers
• bouffées de chaleur, hypertension artérielle
• voix dure, rauque ou altérée, saignement de nez, congestion nasale
• douleur abdominale haute, gêne rectale, constipation, sécheresse de la bouche, brûlures d’estomac, douleur en avalant, inflammation du pancréas, ulcère ou douleur à l’estomac ou à l’intestin grêle, saignement anal, gêne au niveau de l’estomac, inflammation des gencives, langue douloureuse, gonflée et rouge
• accumulation de graisse dans le foie
• acné, perte ou affinement anormal des cheveux, rougeur de la peau, distribution anormale de la graisse au niveau du corps pouvant inclure une perte de graisse au niveau des jambes, des bras et du visage et une augmentation au niveau de l’abdomen, transpiration excessive, sueurs nocturnes, épaississement et démangeaisons de la peau dus à un grattage répété, lésion de la peau, peau sèche
• douleurs articulaires, arthrite (articulations douloureuses), douleurs dorsales, douleurs musculosquelettiques, sensibilité ou faiblesse musculaire, douleur dans la nuque, douleurs aux bras et aux jambes, inflammation des tendons, diminution de la quantité de minéraux dans les os
• calculs rénaux, miction nocturne, kyste rénal
• dysfonction érectile, augmentation du volume des seins chez l’homme, symptômes de la ménopause
• gêne thoracique, frissons, gonflement du visage, nervosité, sensation de malaise général, grosseur au cou, gonflement des mains, des chevilles ou des pieds, douleur
• baisse du taux de globules blancs, diminution du taux de plaquettes dans le sang (un type de cellule qui intervient dans la coagulation sanguine), examen sanguin montrant une baisse de la fonction rénale, taux élevé de sucre dans le sang, augmentation du taux d’enzymes musculaires dans le sang, présence de sucre dans les urines, présence de globules rouges dans les urines, prise de poids, augmentation du tour de taille, diminution des protéines sanguines (albumine), augmentation du temps de coagulation du sang

Effets indésirables supplémentaires chez les enfants et les adolescents :

• hyperactivité

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER Raltégravir Viatris 600 mg, comprimé pelliculé ?

• Ne pas conserver à une température supérieure à 30 °C.
• Plaquette : à conserver dans l’emballage d’origine, afin de la protéger de l’humidité.
• Flacon : conserver le flacon soigneusement fermé avec le dessiccant, afin de le protéger de l’humidité.
• Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
• N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon après la mention EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS

Ce que contient RALTEGRAVIR VIATRIS 600 mg, comprimé pelliculé

• La substance active est :

Raltégravir (sous forme potassique)...................................................................................... 600 mg

Pour un comprimé pelliculé.

• Les autres composants sont : sulfate de calcium (E516), cellulose microcristalline (E460), silice colloïdale anhydre, croscarmellose sodique (voir rubrique 2 « RALTEGRAVIR VIATRIS 600 mg, comprimé pelliculé contient du sodium ») et stéarate de magnésium. De plus, le pelliculage contient les composants inactifs suivants : alcool polyvinylique (E1203), dioxyde de titane (E171), macrogol 3350 (E1521), talc (E553b), oxyde de fer jaune (E172) et oxyde de fer rouge (E172).

Qu’est-ce que RALTEGRAVIR VIATRIS 600 mg, comprimé pelliculé et contenu de l’emballage extérieur

Le comprimé pelliculé de 600 mg est jaune, en forme de gélule biconvexe, à bords biseautés, gravé « RLT » sur une face et « M » sur l’autre.

RALTEGRAVIR VIATRIS est disponible en :

• Plaquettes aluminium de 60 ou 60 x 1 comprimés pelliculés.
• Flacons opaques blancs de 60 ou 180 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

VIATRIS SANTE

1, RUE DE TURIN

69007 LYON

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

VIATRIS SANTE

1, RUE DE TURIN

69007 LYON

Fabricant

MYLAN HUNGARY LTD

MYLAN UTCA 1,

KOMAROM 2900

HONGRIE

ou

MYLAN GERMANY GmbH

BENZSATRASSE 1,

BAD HOMBURG 61352

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).