Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 10/12/2025

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ZEULIDE 22,5 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient 22,5 mg d’acétate de leuproréline (équivalent à 21,42 mg de leuproréline sous forme de base libre).

1 mL de suspension reconstituée contient 11,25 mg d’acétate de leuproréline.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée.

Poudre : poudre blanche à blanchâtre.

Solvant : solution limpide, incolore, exempt de particules visibles (pH 5,0 – 7,0).

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ZEULIDE 22,5 mg est indiqué dans le traitement du cancer de la prostate hormono-dépendant à un stade avancé.

ZEULIDE 22,5 mg est indiqué dans le traitement du cancer de la prostate hormono-dépendant à un stade localement avancé, en association avec la radiothérapie.

ZEULIDE 22,5 mg est indiqué dans le traitement du cancer de la prostate hormono-dépendant localisé chez les patients à risque intermédiaire ou élevé, en association avec la radiothérapie.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

La dose habituelle recommandée de ZEULIDE est de 22,5 mg en une injection à libération prolongée sur trois mois et administrés en une injection intramusculaire une fois tous les trois mois.

La dose de ZEULIDE 22,5 mg permettant la libération continue d'acétate de leuproréline pendant trois mois est incorporée dans une formulation à effet retard. La poudre lyophilisée doit être reconstituée et administrée en une unique injection intramusculaire tous les 3 mois. L’administration par voie intra-artérielle ou intraveineuse doit être évitée. Le flacon de poudre de microsphères de ZEULIDE 22,5 mg doit être reconstitué immédiatement avant l’administration du médicament par injection intramusculaire. Comme pour tout autre médicament administré par injection, il est nécessaire de changer régulièrement le point d'injection.

La réponse au traitement par ZEULIDE 22,5 mg doit être contrôlée en mesurant régulièrement les taux sériques de testostérone et d’antigène prostatique spécifique (PSA). Des études cliniques ont montré que les taux de testostérone augmentent pendant les 4 premiers jours de traitement chez la majorité des patients non orchidectomisés. Ils diminuent ensuite atteignant des taux de castration au bout de 3 à 4 semaines. Une fois atteints, ces taux de castration (définis par un taux de testostérone inférieur ou égal à 0,5 ng/mL) se maintiennent tout au long du traitement.

Chez les patients ayant une réponse sous-optimale, il est conseillé de confirmer que les taux sériques de testostérone ont atteint ou se maintiennent aux taux de castration. Des augmentations transitoires des taux de phosphatase acide surviennent parfois en début de traitement mais reviennent généralement à des valeurs normales ou proches de la normale dès la 4e semaine de traitement.

Durée du traitement

En règle générale, le traitement du cancer avancé de la prostate avec ZEULIDE 22,5 mg est un traitement à long terme ; le traitement ne doit pas être arrêté même en cas de rémission ou d'amélioration.

Des essais cliniques ont montré qu’une radiothérapie suivie d’un traitement par suppression androgénique de 3 ans est préférable à une radiothérapie suivie d’un traitement par suppression androgénique de 6 mois. Chez les patients atteints d'un cancer de la prostate hormono-dépendant localisé ou localement avancé à haut risque qui reçoivent une radiothérapie, la durée du traitement par suppression androgénique préconisée dans les recommandations médicales est de 2 à 3 ans.

Chez les patients atteints d’un cancer de la prostate localisé à risque intermédiaire, il est recommandé d'associer la radiothérapie à un traitement par suppression androgénique pour une durée de 4 à 6 mois.

Populations particulières

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de ZEULIDE 22,5 mg dans la population pédiatrique n’ont pas été établies. Par conséquent, ZEULIDE 22,5 mg n’est pas recommandé chez les enfants et les adolescents tant que des données de sécurité et d’efficacité ne sont pas disponibles.

Insuffisance rénale / hépatique

La pharmacocinétique de ZEULIDE 22,5 mg chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale n’a pas été déterminée.

Population âgée

Dans l’essai clinique portant sur ZEULIDE 22,5 mg, l’âge moyen des sujets étudiés était de 71,0 ±9,02 ans. Par conséquent, les données figurant sur l’étiquetage concernant la pharmacocinétique, l’efficacité et la sécurité de ZEULIDE 22,5 mg se réfèrent à cette population.

Mode d’administration

ZEULIDE 22,5 mg doit être préparé, et administré uniquement par un professionnel de santé ayant pris connaissance des instructions relatives aux étapes de reconstitution et d’administration.

ZEULIDE 22,5 mg doit être administré uniquement par voie intramusculaire. Ne pas administrer par une autre voie. En cas d’administration sous-cutanée accidentelle, le patient doit être étroitement surveillé car aucune donnée n’est disponible concernant l’administration ZEULIDE 22,5 mg par d’autres voies que l’injection intramusculaire. Pour les instructions sur la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, aux analogues de la gonadolibérine (GnRH) ou à l’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1. Des cas de réactions anaphylactiques à la GnRH synthétique ou aux analogues agonistes GnRH ont été rapportés dans la littérature médicale.

Orchidectomie antérieure.

ZEULIDE 22,5 mg ne doit pas être utilisé seul chez les patients ayant un cancer de la prostate et présentant des signes de compression de la moelle épinière ou de métastases spinales.

ZEULIDE 22,5 mg n’est pas indiqué chez la femme.

ZEULIDE 22,5 mg n’est pas indiqué dans la population pédiatrique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Lors des premières phases du traitement par ZEULIDE 22,5 mg, comme lors des traitements avec d’autres agonistes de la GnRH, une augmentation transitoire des taux de testostérone peut se produire. Dans certains cas, ceci peut être associé à une « poussée » ou à une exacerbation de la croissance tumorale qui se traduit par une aggravation temporaire des symptômes du cancer de la prostate. Ces symptômes se dissipent généralement en poursuivant le traitement (voir rubrique 4.8). La « poussée » peut parfois se manifester par des symptômes systémiques ou neurologiques (par ex. douleurs osseuses, etc.). De plus, des cas d’atrophie testiculaire et de gynécomastie ont été également décrits avec d’autres agonistes de la GnRH.

Le traitement doit être immédiatement interrompu si le patient présente un quelconque signe ou symptôme indiquant une anaphylaxie/une réaction anaphylactique (dyspnée, asthme, rhinite, œdème angioneurotique ou de la glotte, hypotension, urticaire, éruption cutanée, prurit ou pneumonie interstitielle). Les patients doivent être informés avant l’instauration du traitement, qu’en cas d’apparition de l’un des symptômes mentionnés précédemment, ils doivent arrêter le traitement et consulter leur médecin. Les patients ayant présenté une réaction d’hypersensibilité à la leuproréline doivent être étroitement surveillés et ne doivent pas reprendre ZEULIDE 22,5 mg.

Chez les patients traités avec de l’acétate de leuproréline, des cas isolés d’obstruction urétérale (avec ou sans hématurie) et de compression de la moelle épinière ou de lésions métastatiques vertébrales ont été observés, pouvant entraîner une paralysie avec ou sans complications fatales. Les patients risquant de présenter une obstruction urétérale, une compression de la moelle épinière ou des lésions métastatiques vertébrales doivent être soigneusement examinés et étroitement surveillés durant les premières semaines du traitement. Un traitement prophylactique avec des antiandrogènes doit être envisagé pour ces patients.

Des complications urologiques ou neurologiques peuvent survenir, celles-ci doivent être traitées par des mesures spécifiques appropriées.

Il existe un risque accru d’épisode de dépression (pouvant être sévère) chez les patients sous traitement par agonistes de la GnRH, tels que l’acétate de leuproréline. Les patients doivent être informés en conséquence et convenablement traités si des symptômes apparaissent.

Une diminution de la densité osseuse a été rapportée dans la littérature médicale chez les hommes ayant subi une orchidectomie ou ayant été traités par un agoniste de la GnRH. L’ajout d’un antiandrogène au traitement peut réduire la perte osseuse mais augmente le risque d’autres effets indésirables tels que des problèmes de coagulation et des œdèmes. Lorsqu’un antiandrogène est utilisé sur une longue période, il convient d’apporter une attention particulière aux contre-indications et aux précautions associées à son utilisation prolongée. Les patients à risque ou avec des antécédents d’ostéoporose doivent être soigneusement examinés et étroitement surveillés pendant le traitement par acétate de leuproréline (voir rubrique 4.8).

Des cas de dysfonctionnement hépatique et de jaunisse accompagnés d’un taux élevé d’enzymes hépatiques ont été rapportés avec l’utilisation de l’acétate de leuproréline. Par conséquent, une surveillance étroite et les mesures adéquates doivent être mises en place si nécessaire.

La réponse au traitement par ZEULIDE 22,5 mg doit être surveillée en procédant à des examens cliniques et à l’analyse régulière des taux sériques de testostérone et du PSA.

Certains patients peuvent présenter des changements métaboliques (par ex. intolérance au glucose ou aggravation d’un diabète existant, stéatose hépatique), une hypertension, des changements de poids et des troubles cardiovasculaires. Comme attendu avec ce type de médicament, un développement ou une aggravation du diabète peut survenir et par conséquent, les patients diabétiques peuvent nécessiter une surveillance de la glycémie plus fréquente pendant le traitement par ZEULIDE 22,5 mg. Les patients à haut risque de présenter des maladies métaboliques ou cardiovasculaires doivent être soigneusement évalués avant de commencer le traitement et correctement surveillés pendant le traitement par privation androgénique. Le traitement par acétate de leuproréline entraîne une suppression du système hypophyso-gonadique. Les résultats des tests diagnostiques des fonctions de la gonadostimuline hypophysaire et des gonades effectués pendant et après le traitement par acétate de leuproréline peuvent être altérés.

Une augmentation du temps de prothrombine a été rapportée chez les patients traités avec de l’acétate de leuproréline. L’acétate de leuproréline doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des troubles sanguins, une thrombocytopénie ou prenant un traitement anticoagulant.

Des convulsions ont été rapportées suite à l’administration d’acétate de leuproréline. Ces cas ont été observés chez des patients ayant des antécédents de crises de convulsions, d’épilepsie, de troubles cérébrovasculaires, d’anomalies ou de tumeurs du système nerveux central et chez les patients prenant des traitements concomitants ayant été associés aux crises tels que le bupropion et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS). Des convulsions ont également été rapportées chez des patients en cas d’absence d'une quelconque maladie mentionnée ci-dessus.

L’acétate de leuproréline doit être utilisé avec précaution en cas de maladie cardiovasculaire (y compris l’insuffisance cardiaque congestive), de thromboembolie, d'œdème, de dépression et d’apoplexie hypophysaire.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c'est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Une thérapie par privation androgénique peut allonger l’intervalle QT

Chez les patients ayant des antécédents ou des facteurs de risque d’allongement de l’intervalle QT, de même que chez les patients traités en concomitance avec des substances connues pour allonger l’intervalle QT (voir rubrique 4.5), les médecins doivent évaluer le rapport bénéfices-risques, y compris la possibilité de torsades de pointe, avant d’instaurer un traitement par ZEULIDE 22,5 mg.

Hypertension intracrânienne idiopathique

Des cas d’hypertension intracrânienne idiopathique (méningite séreuse) ont été rapportés chez des patients recevant de la leuproréline. Les patients doivent être avertis de la possibilité de signes et symptômes d’hypertension intracrânienne idiopathique, notamment des céphalées sévères ou récurrentes, de troubles visuels et d’acouphènes. En présence d’une hypertension intracrânienne idiopathique, l’interruption du traitement par leuproréline doit être envisagée.

Réactions indésirables cutanées sévères

Des réactions indésirables cutanées sévères (SCAR), dont le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), et la nécrolyse épidermique toxique (NET, ou syndrome de Lyell), qui peuvent engager le pronostic vital ou être fatals, ont été rapportés en association avec le traitement par leuproréline. Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes, et surveillés étroitement en cas de réactions cutanées graves. En cas d’apparition de signes et symptômes évocateurs de ces réactions, le traitement par leuproréline doit être arrêté immédiatement et un autre traitement doit être envisagé (le cas échéant).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude pharmacocinétique sur les interactions médicamenteuses n’a été réalisée avec l’acétate de leuproréline. Cependant, l’acétate de leuproréline étant un peptide essentiellement dégradé par les peptidases et non par les enzymes du cytochrome P-450, tel que mentionné dans des études spécifiques, et que la liaison du médicament aux protéines plasmatiques est d’environ 46%, les interactions médicamenteuses pharmacocinétiques ne devraient pas survenir.

Étant donné qu’une thérapie par privation androgénique peut allonger l’intervalle QT, l’utilisation concomitante de ZEULIDE 22,5 mg avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT ou des produits capables d’induire une torsade de pointe, tels que les antiarythmiques de classe IA (ex : quinidine, disopyramide) ou de classe III (ex : amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), méthadone, moxifloxacine, antipsychotiques, etc. devra être soigneusement évaluée (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

ZEULIDE 22,5 mg n’est pas indiqué chez la femme.

L'injection d’acétate de leuproréline peut avoir des effets néfastes sur le fœtus lorsqu’elle est administrée pendant la grossesse.

Par conséquent, un avortement spontané peut se produire si le médicament est administré pendant la grossesse.

Allaitement

ZEULIDE 22,5 mg ne doit pas être utilisé chez les femmes allaitantes.

Fertilité

Les études sur l'animal ont mis en évidence une reprotoxicité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets de ZEULIDE 22,5 mg sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas fait l'objet d'études spécifiques. L'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être altérée par des troubles visuels et des vertiges

4.8. Effets indésirables

Le profil de sécurité suivant de ZEULIDE 22,5 mg est basé sur les résultats d’un essai clinique de phase III dans lequel des patients atteints d’un cancer de la prostate ont été traités par deux administrations intramusculaires successives de ZEULIDE 22,5 mg à 3 mois d'intervalle, avec un suivi total de 6 mois. La plupart des effets indésirables rapportés liés au traitement sont principalement sujets à l'action pharmacologique spécifique de l'acétate de leuproréline et associés aux traitements de suppression de la testostérone.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés liés à ZEULIDE 22,5 mg incluent des bouffées de chaleur, la fatigue, l’asthénie, l’hyperhidrose les nausées et la douleur osseuse.

Les effets indésirables suivants, rapportés lors d’études cliniques, ont été classés par système d’organes et par ordre décroissant de fréquence (très fréquents : ≥1/10 ; fréquents : ≥1/100 à <1/10 ; peu fréquents : ≥ 1/1 000 à < 1/100 ; rares : ≥ 1/10 000 à < 1/1000 ; très rares : < 1/10 000).

Tableau 1. Nombre et fréquence des effets indésirables pendant le traitement par ZEULIDE 22,5 mg.

Classe des systèmes d’organes

Fréquence

Effet indésirable

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent

Diminution de l’appétit

Peu fréquent

Hypercholestérolémie

Affections psychiatriques

Fréquent

Insomnie, diminution de la libido. Utilisation à long terme : Troubles de l'humeur, dépression.

Peu fréquent

Troubles du sommeil, troubles émotionnels, anxiété, colère. Utilisation à court terme : Troubles de l'humeur, dépression.

Affections du système nerveux

Fréquent

Vertiges

Peu fréquent

Dysgueusie, fourmillement, céphalée, léthargie

Fréquence indéterminée

Hypertension intracrânienne idiopathique (méningite séreuse) (voir rubrique 4.4)

Affections oculaires

Peu fréquent

Vision trouble

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent

Pleurésie

Fréquence indéterminée

Pneumonie, pneumonie interstitielle

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Peu fréquent

Acouphène

Affections vasculaires

Très fréquent

Bouffées de chaleur

Fréquent

Bouffées vasomotrices

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Nausée, diarrhée

Peu fréquent

Douleur abdominale haute, constipation

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent

Hyperhidrose, prurit, sueurs froides

Peu fréquent

Papules, rash, prurit généralisé, sueurs nocturnes

Fréquence indéterminée

Syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) /nécrolyse épidermique toxique (NET ou syndrome de Lyell) (voir rubrique 4.4), éruption cutanée toxique, érythème polymorphe

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent

Douleur osseuse, arthralgie

Peu fréquent

Dorsalgie, douleur musculosquelettique, douleur cervicale

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent

Pollakiurie, nycturie, douleur dans les voies urinaires, diminution du débit urinaire

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent

Dysfonctionnement érectile

Peu fréquent

Douleur au niveau des mamelons, douleur pelvienne, atrophie testiculaire, affection testiculaire

Troubles généraux et anomalies au point d’administration

Fréquent

Fatigue, asthénie, pyrexie, effets indésirables locaux (voir tableau 2)

Peu fréquent

Sensation de chaleur, hyperhidrose

Investigations

Fréquent :

Augmentation de l’alanine amino transférase, l’aspartate amino transférase, augmentation des taux sanguins de triglycérides, de créatine phosphokinase et de glucose.

Peu fréquent

Augmentation des taux sanguins de calcium, de créatine, de lactate déshydrogénase, de potassium, d'urée, diminution du taux sanguin de potassium, allongement de l'intervalle QT dans l'électrocardiogramme (voir rubriques 4.4 et 4.5), raccourcissement de l'intervalle QT, inversion de l'onde T, augmentation du taux de gamma-glutamyl transférase, diminution du débit de filtration glomérulaire, diminution de l'hématocrite, anomalies hématologiques, diminution du taux d'hémoglobine, augmentation du volume cellulaire moyen, augmentation du volume urinaire résiduel

En termes de gravité, 84,7 % de l’ensemble des effets indésirables liés au traitement étaient légers ou modérés. Les effets indésirables les plus fréquents étaient des bouffées de chaleur (77,3%) ; 57,7% des bouffées de chaleur étaient rapportées comme légères et 17,2% comme modérées. Cinq cas de bouffées de chaleur (3,1 %) étaient rapportés comme graves.

Un total de 38 effets indésirables locaux au point d’injection ont été signalés chez 24 patients (14,7 %) au cours de l’étude.

Les effets indésirables locaux suite à l’administration de ZEULIDE 22,5 mg sont ceux généralement rapportés avec d'autres médicaments similaires administrés par injection intramusculaire. La douleur, l'érythème et l'induration au niveau du point d'injection sont les effets indésirables qui ont été rapportés le plus fréquemment. Des effets peu fréquents étaient gêne au niveau du point d'injection, urticaire au point d'injection, chaleur au point d'injection, douleur au niveau d'un point de ponction vasculaire, arthralgie, douleur musculosquelettique et hémorragie au niveau du point d'injection (Tableau 2).

Tableau 2. Fréquence des patients présentant des effets indésirables locaux pendant le traitement par ZEULIDE 22,5 mg

CSO primaire*

Terme préférentiel : Troubles généraux et anomalies au point d'administration

Patients avec des effets indésirables locaux associés

%

Très fréquent

Douleur au point d’injection

10,4

Fréquent

Erythème au point d'injection

3,1

Induration du point d’injection

2,5

Peu fréquent

Gêne au point d’injection

0,6

Urticaire au point d’injection

0,6

Chaleur au point d’injection

0,6

Hémorragie au point d’injection

0,6

Arthralgie

0,6

Douleur musculosquelettique

0,6

Douleur au niveau d'un point de ponction vasculaire

0,6

*Les sujets peuvent entrer dans plusieurs catégories.

Ces évènements ont tous été rapportés comme non graves et de sévérité légère ou modérée. Aucun patient n’a arrêté le traitement à cause d’évènements indésirables locaux.

D’autres évènements indésirables ayant été rapportés avec le traitement par acétate de leuproréline incluent : un œdème périphérique, une embolie pulmonaire, des palpitations, une myalgie, une faiblesse musculaire, des frissons, une dyspnée, des vertiges périphériques, une éruption cutanée, l’amnésie, des troubles de la vision et une sensibilité cutanée. L’infarctus d’un adénome hypophysaire existant a rarement été rapporté suite à l’administration des agonistes de la GnRH à action de longue durée et de courte durée. De rares cas de thrombopénie et de leucopénie ont été rapportés. Des variations de la tolérance au glucose ont été rapportées.

Modifications de la densité osseuse

Une diminution de la densité osseuse a été rapportée dans la littérature médicale chez les hommes ayant subi une orchidectomie ou ayant été traités par un agoniste de la GnRH. On peut s'attendre à ce qu'un traitement de longue durée par leuproréline entraîne des signes croissants d'ostéoporose. Se reporter à la rubrique 4.4 pour des informations sur l'augmentation du risque de fracture liée à une ostéoporose.

Exacerbation des signes et symptômes de la maladie

Le traitement par leuproréline peut entraîner une exacerbation des signes et des symptômes de la maladie au cours des premières semaines de traitement. Une aggravation de conditions comme des métastases vertébrales et/ou une obstruction urinaire ou une hématurie peuvent entraîner des troubles neurologiques comme de la faiblesse et/ou une paresthésie des membres inférieurs ou une aggravation des symptômes urinaires (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage

Il n’y a aucune expérience clinique des effets d’un surdosage significatif de ZEULIDE 22,5 mg ou d’acétate de leuproréline. Lors d’essais cliniques dans lesquels de l’acétate de leuproréline était administré quotidiennement en injection sous-cutanée chez des patients atteints d’un cancer de la prostate, des doses atteignant 20 mg/jour pendant deux ans n’ont causé aucun effet indésirable en dehors de ceux observés avec une dose de 1 mg/jour.

Dans des études menées sur des animaux, des doses allant jusqu’à 500 fois la dose humaine recommandée ont provoqué une dyspnée, une baisse de l’activité et une irritation locale au point d’injection. En cas de surdosage, le patient doit être étroitement surveillé et sera traité de façon symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Traitement endocrinien. Hormones et agents associés. Analogues de la gonadolibérine, code ATC : L02AE02.

Mécanisme d’action

La dénomination chimique de l'acétate de leuproréline est 5-oxo-L-prolyl-L-histidyl-L-tryptophyl-L-séryl-L-tyrosyl-D-leucyl-L-leucyl-L-arginyl-L-prolyl-éthylamide.

L’acétate de leuproréline est inactif lorsqu’il est administré par voie orale en raison de sa faible perméabilité membranaire et son inactivation presque complète par les enzymes protéolytiques de l’intestin.

L’acétate de leuproréline possède de puissantes propriétés d’agoniste de la GnRH lorsqu’il est administré sur une courte durée et de manière intermittente ; cependant, lorsqu’il est administré sur une longue durée en continu, les analogues de la GnRH, induisent l’inhibition de la sécrétion de gonadotrophine et la suppression de la stéroïdogenèse testiculaire.

Effets pharmacodynamiques

Lorsqu’il se lie aux récepteurs hypophysaires de la GnRH, l’acétate de leuproréline induit d’abord une augmentation des concentrations sériques de l’hormone lutéinisante (LH) et de l’hormone folliculostimulante (FSH), puis entraîne une augmentation significative des taux de testostérone et de dihydrotestostérone. Néanmoins, cinq à huit jours après leur administration, les analogues de la GnRH induisent une désensibilisation du complexe GnRH-récepteur et/ou une régulation négative de l'hypophyse antérieure. Étant donné qu’il y a moins de récepteurs sur la surface des cellules, la stimulation cellulaire diminue et une quantité inférieure de gonadotrophine est synthétisée et sécrétée. Après plusieurs semaines de traitement par l’agoniste de la GnRH, la sécrétion de LH et de FSH finit par être supprimée. Ainsi, les cellules de Leydig des testicules cessent de produire de la testostérone, et la concentration sérique de testostérone diminue jusqu'à atteindre un niveau correspondant au taux de castration (moins de 0,5 ng/mL) environ deux à quatre semaines après le début du traitement.

Efficacité et sécurité cliniques

Lors d’une étude clinique ouverte, multicentrique, à dose multiple portant sur ZEULIDE 22,5 mg, 163 patients atteints d’un cancer de la prostate, ont été recrutés. Les objectifs étaient de déterminer l’efficacité et la sécurité de ZEULIDE 22,5 mg lorsqu’il est administré à des patients qui pourraient bénéficier d'un traitement par privation androgénique. ZEULIDE 22,5 mg a été administré par voie intramusculaire à raison de deux doses tous les 3 mois.

Les taux de testostérone étaient surveillés pendant 168 jours à divers points de temps. Le programme d'échantillonnage pour le dosage de la testostérone était le suivant : Jours 0 (1 h et 4 h), 2e, 14e, 28e, 56e, 84e avant administration, 84e (1 h et 4 h), 86e, 112e et 168e. Le critère d'efficacité primaire a été défini comme un taux de testostérone ≤ 50 ng/mL et une absence de données manquantes aux 28e, 84e et 168e jour. Pour chaque patient, si le taux de testostérone était supérieur à 0,5 ng/mL ou si les données de taux de testostérone étaient manquantes pour les points de temps essentiels (28e, 84e et 168e jours), le patient a été classé comme échec de traitement, sauf si les données manquantes étaient dues à un événement non lié au médicament de l'étude (par exemple le décès). Spécifiquement, si des données concernant un point de temps (28e, 84e et 168e jours) étaient manquantes à cause d'un événement indésirable lié au médicament ou au traitement de l'étude, le patient a été classé comme échec de traitement.

Après la première injection, le taux moyen de testostérone avait augmenté rapidement par rapport au taux de ligne de base (4,09 ±1,79 ng/mL), pour atteindre un pic (Cmax) de 6,33 ±3,40 ng/mL le deuxième jour. Après le pic, le taux de testostérone diminuait, et 98,8 % (159/161) des patients évaluables ont obtenu une castration médicamenteuse au Jour 28 (définie par un taux de testostérone inférieur à 0,5 ng/mL). A ce jour, 77,0 % des patients ont atteint le critère plus strict d'un taux de testostérone ≤ 0,2 ng/mL. (Figure 1). Au jour 168, 99,4 % des patients évaluables (150/151) présentaient un taux de testostérone inférieur à 0,5 ng/mL et 90,7 % présentaient un taux ≤ 0,2 ng/mL.

Selon la définition du critère d'évaluation primaire (voir la définition ci-dessus), la proportion des patients maintenant une castration médicamenteuse pendant toute la durée de l'étude était de 98,1 % (158/161).

Figure 1. Taux plasmatique moyen de testostérone (± écart-type) avec 2 administrations IM consécutives de ZEULIDE 22,5 mg à 3 mois d'intervalle

Les résultats d'une analyse de sensibilité effectuée en considérant un unique échappement du taux de testostérone ou les données manquantes comme des échecs ont montré un taux de castration d'environ 92 % ou même supérieur pour chaque point de temps (28e jour, 97,5 % (157/161); 56e jour, 93,2 % (150/161); 84e jour avant administration, 96,9 % (156/161); 84e jour 1 h après administration, 91,9 % (148/161); 84e jour 4 h après administration, 91,9 % (148/161); 86e jour, 93,8 % (151/161); 112e jour, 92,5 % (149/161); 168e jour, 93,2 % (150/161)).

La fréquence des réponses immédiatement après la seconde administration a été de 6,8 % (11/161) et la fréquence des réponses de dépassement du taux de testostérone a été de 6,2 % (10/161). Aucune réponse isolée n’a été associée à une augmentation de LH, à des symptômes cliniques ou à l'augmentation de PSA.

Aucun événement indésirable lié au médicament indiquant une augmentation du taux de testostérone (rétention urinaire, compression de la moelle épinière ou exacerbation de la douleur osseuse) n'a été rapporté chez les patients présentant un échappement de testostérone.

Les critères d'efficacité secondaires incluaient la détermination des concentrations sériques de LH, de FSH et de PSA. Le 14e jour après la première injection de ZEULIDE 22,5 mg, les concentrations sériques moyennes de LH et de FSH avaient atteint un niveau inférieur à celui des concentrations basales. Les concentrations étaient restées largement en dessous des valeurs de départ du 28e jour jusqu'à la fin de l'étude. Pendant le traitement, les taux sériques moyens de PSA ont graduellement diminué (premier mois) puis sont restés constamment en dessous du taux basal jusqu'à la fin de l'étude. Cependant une variation importante entre les individus en termes de concentrations de PSA a été observée tout au long de l'étude.

L'essai RTOG 85-31 a démontré l’intérêt de l’association hormono-radiothérapie chez les patients atteints d'un cancer de la prostate à un stade localement avancé. Cette étude a inclus 977 patients atteints d'un cancer de la prostate localement avancé de stade T1-T3 avec atteinte des ganglions lymphatiques ou cancer étendu hors de la prostate et/ou aux vésicules séminales, dont 488 ont suivi un traitement par suppression androgénique prolongé avec de la goséréline en association avec une radiothérapie et 489 une radiothérapie seule. Les résultats ont montré que l’adjonction d’une hormonothérapie à l’irradiation améliorait significativement la survie sans progression à 10 ans (37 % contre 23 % (p < 0,001) dans le groupe radiothérapie seule). Par ailleurs, la survie sans progression avec une valeur de PSA < 1,5 ng/ml était de 31 % dans le groupe hormono-radiothérapie contre 9 % dans le groupe radiothérapie seule ; une récidive locale est survenue chez 23 % contre 38 % des patients (p < 0,0001) et la progression avec métastases est survenue chez 24 % contre 39 % des patients (p < 0,0001). La survie globale était de 49 % contre 39 % (p = 0,002) et le taux de mortalité lié à la maladie de 16 % contre 22 % (p = 0,0052).

Les arguments étayant l’indication dans le cancer de la prostate localisé à haut risque sont basés sur des études publiées relatives à l’association de la radiothérapie et d’analogues de la GnRH, dont l’acétate de leuproréline. Les données cliniques de cinq études publiées ont été analysées (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 8610 et D’Amico et al., JAMA, 2004), elles démontrent toutes un bénéfice de l’association d’un analogue de la GnRH avec la radiothérapie. Il n’était pas possible de distinguer clairement dans les études publiées les populations étudiées respectives pour les indications dans le cancer de la prostate localement avancé et dans le cancer de la prostate localisé à haut risque.

L'étude RTOG 94-08 a quant à elle démontré la supériorité de l'association de la radiothérapie avec une hormonothérapie par suppression androgénique par rapport à la radiothérapie seule chez les patients atteints d'un cancer de la prostate localisé avec un profil de risque intermédiaire. Cet essai clinique randomisé de phase III a été mené chez des patients atteints d'un cancer de la prostate localisé de stade T1b, T1c, T2a ou T2b et présentant un taux de PSA ≤ 10 ng/ml. Le sous-groupe de patients à risque intermédiaire (défini par un score de Gleason 6 associé à un taux de PSA compris entre > 10 ng/ml et 20 ng/ml ou un stade T2b) comprenait un groupe de 524 patients ayant reçu un traitement par suppression androgénique de courte durée (avec de l'acétate de leuproréline ou de la goséréline) pendant 4 mois (2 mois avant et 2 mois en association avec la radiothérapie) et un groupe de 544 patients ayant reçu une radiothérapie seule. La survie globale après 10 ans était de 61 % dans le groupe hormono-radiothérapie contre 54 % dans le groupe radiothérapie seule (hazard ratio 1,23, 95 % CI [1,02-1,49 ; p = 0,03]) ; le taux de mortalité lié à la maladie était de 3 % contre 10 % (hazard ratio 2,49, 95 % CI [1,50-4,11 ; p = 0,004]) et la progression biochimique était de 28 % contre 45 % (hazard ratio 1,79, 95 % CI [1,45-2,21 ; p < 0,001]).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après deux injections consécutives de ZEULIDE 22,5 mg, administrées à un intervalle de 3 mois, le taux plasmatique maximal d'acétate de leuproréline observé chez un échantillon de patients avec cancer de la prostate (N=30) était similaire au cours des deux cycles. Après la première administration (Jours 0– 84), la Cmax était de 46,79 ± 18,008 ng/mL. Le délai moyen avant Cmax (Tmax) était de 0,07 jours, soit 1,68 h (plage 1,008– 4,008 h).

Distribution

Aucune étude de distribution du médicament n’a été réalisée avec ZEULIDE 22,5 mg. Cependant, chez des volontaires sains de sexe masculin, le volume moyen de distribution de l’acétate de leuproréline à l'état d'équilibre après une administration intraveineuse en bolus de 1,0 mg était de 27 L. In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques humaines varie entre 43 % et 49 %.

Élimination

Aucune étude de biotransformation ou d’élimination du médicament n’a été réalisée sur ZEULIDE 22,5 mg. Cependant, suite à l’administration d’acétate de leuproréline chez 3 patients, moins de 5 % de la dose a été récupérée sous forme de substance mère et de métabolite M-I dans l’urine. La leuproréline devrait être métabolisée en peptides inactifs plus petits pouvant être excrétés ou catabolisés ultérieurement. Chez des volontaires de sexe masculin sains, l'administration intraveineuse en bolus de 1 mg d’acétate de leuproréline a entraîné une clairance systémique moyenne de 7,6 L/h, avec une demi-vie d’élimination terminale d’environ 3 heures selon un modèle à deux compartiments.

Après l'administration d'acétate de leuproréline à 3 patients, moins de 5 % de la dose était récupérée sous forme de molécule mère et de métabolite M-I dans l'urine.

Populations particulières

Insuffisance rénale/hépatique

La pharmacocinétique du médicament chez les patients atteints d’insuffisance hépatique et rénale n’a pas été déterminée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction et de développement conduites avec l’acétate de leuproréline, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Comme attendu et au vu des propriétés pharmacologiques connues, les études non cliniques ont montré des effets réversibles sur le système de reproduction. Dans les études de toxicité pour la reproduction, l'acétate de leuproréline n’a présenté aucune tératogénicité. Cependant, une embryotoxicité/létalité a été observée chez le lapin.

Des études de cancérogénicité réalisées chez le rat avec l’acétate de leuproréline administré par voie sous-cutanée (0,6 à 4 mg/kg/jour), ont montré une augmentation dose-dépendante des adénomes hypophysaires. De plus, une augmentation significative mais non dose-dépendante des adénomes Langerhansiens du pancréas chez la femelle et des adénomes des cellules interstitielles testiculaires chez le mâle a été observée, en regardant l’incidence la plus élevée dans le groupe recevant de faibles doses. L’administration d’acétate de leuproréline a entraîné l’inhibition de la croissance de certaines tumeurs hormonodépendantes (tumeurs prostatiques chez des rats Noble et Dunning et tumeurs mammaires induites par le DMBA chez des rats femelles). Aucun effet semblable n’a été observé dans les études de cancérogénicité réalisées chez la souris. Aucune étude de cancérogénicité n’a été réalisée avec ZEULIDE 22,5 mg.

L'acétate de leuproréline ne s’est pas révélé mutagène lors de tests réalisés in vitro et in vivo. Aucune étude de mutagénicité n’a été réalisée avec ZEULIDE 22,5 mg.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Excipients du lyophilisat (flacon) :

Polysorbate 80

Mannitol (E421)

Carmellose sodique (E466)

Citrate de triéthyle

Acide polylactique (PLA)

Excipients du solvant (seringue préremplie) :

Mannitol (E421)

Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)

Acide chlorhydrique (pour ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

Aucun solvant autre que le solvant stérile fourni pour ZEULIDE 22,5 mg ne peut être utilisé pour la reconstitution de la poudre de ZEULIDE 22,5 mg.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Une fois reconstitué avec le solvant, la suspension doit être administrée immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Le kit d’injection comprend :

• Un (1) flacon en verre de type I contenant 22,5 mg d'acétate de leuproréline sous forme de poudre lyophilisée, scellé à l'aide d'une capsule en élastomère et d'un bouchon en aluminium muni d'un capuchon amovible en plastique
• Une (1) seringue préremplie en verre de type I contenant 2 mL de solvant, munie d’un capuchon en élastomère.
• Un (1) adaptateur en polycarbonate / PEHD incluant une (1) aiguille stérile de calibre 20 gauge.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Mode d'administration

Le flacon de ZEULIDE 22,5 mg doit être reconstitué immédiatement avant l’administration du médicament par injection intramusculaire. Assurez-vous d'employer une technique aseptique.

La solution reconstituée est une suspension d’aspect laiteux, de couleur blanche.

Utilisez le solvant inclus dans le kit du produit. Aucun autre solvant ne peut être utilisé pour la reconstitution de ZEULIDE 22,5 mg.

Ce médicament est destiné à une seule injection. Toute solution restante non utilisée doit être éliminée.

Reconstituer ZEULIDE 22,5 mg conformément aux instructions suivantes. Lisez attentivement avant d'administrer le produit:

1

Retirer complètement la capsule du dessus du flacon pour faire apparaître le bouchon en caoutchouc. Vérifier qu'aucun morceau de la capsule ne reste sur le flacon.

2

Placer le flacon verticalement sur une table. Retirer l'opercule de la plaquette contenant l'adaptateur pour flacon (MIXJECT). Ne pas retirer l'adaptateur pour flacon de la plaquette. Placer fermement la plaquette contenant l'adaptateur pour flacon sur le dessus du flacon et percer le flacon en position totalement verticale. Appuyer délicatement jusqu'à sentir que l'adaptateur est enclenché.

3

Apposez l’agrippoir ‑blanc sur la seringue jusqu’à ce qu’il s’enclenche.

Dévissez le capuchon en caoutchouc de la seringue dans le sens inverse des aiguilles d’une montre.

Puis enlevez l’emballage-coque du MIXJECT.

4

Attachez la seringue à l’adaptateur du flacon en la vissant dans le sens des aiguilles d’une montre dans l’ouverture sur le côté de l’adaptateur du flacon.

Faire doucement tourner la seringue au maximum pour garantir une connexion étroite.

5

Tout en maintenant la seringue et le flacon bien attachés en position droite, appuyez doucement sur le piston pour transvaser tout le diluant dans le flacon.

6

La seringue toujours raccordée au flacon, secouez doucement le flacon pendant environ une minute jusqu’à obtenir une suspension uniforme d’un blanc laiteux.

Pour éviter la séparation de la suspension, procédez aux étapes suivantes sans attendre.

7

Retournez le système MIXJECT de manière à ce que le flacon soit en haut. Saisissez fermement le système MIXJECT par la seringue et tirez doucement sur la tige du piston pour prélever le produit reconstitué dans la seringue.

Du produit peut s’agglomérer en paquets sur la paroi du flacon. C’est normal.

8

Détachez l’adaptateur du flacon de l’assemblage MIXJECT-seringue : Saisissez fermement la seringue et tournez le flacon (en tenant le capuchon en plastique de l’adaptateur) dans le sens des aiguilles d’une montre.

9

Tenez la seringue DROITE. De l’autre main, tirez le capuchon de l’aiguille vers le haut. Appuyez sur le piston pour évacuer l’air de la seringue. La seringue contenant le produit est prête pour une administration immédiate.

10

Administrez l’injection intramusculaire en insérant l’aiguille selon un angle de 90 degrés dans la région glutéale.

Veillez à ce que la quantité totale du produit soit injectée. Il faut alterner les points d’injection.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BESINS HEALTHCARE FRANCE

3, RUE DU BOURG L’ABBE

75003 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

• 34009 301 662 5 3 : poudre en flacon (verre) + 2 mL de solvant en seringue préremplie (verre), boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 10/12/2025

Dénomination du médicament

ZEULIDE 22,5 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée

Acétate de leuproréline

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

• Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
• Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
• Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
• Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu’est-ce que ZEULIDE 22,5 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée et dans quel cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser ZEULIDE 22,5 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée ?

3. Comment utiliser ZEULIDE 22,5 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver ZEULIDE 22,5 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE ZEULIDE 22,5 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique : Traitement endocrinien. Hormones et agents associés. Analogues de la gonadolibérine, code ATC : L02AE02.

ZEULIDE 22,5 mg est un flacon contenant une poudre blanche, qui est mise en suspension injectable dans un muscle. ZEULIDE 22,5 mg contient la substance active leuproréline (également appelée leuprolide), qui appartient à un groupe de médicaments appelés agonistes de la gonadolibérine (GnRH) (médicaments qui réduisent la production de testostérone, une hormone sexuelle).

Votre médecin vous a prescrit ZEULIDE 22,5 mg comme traitement du cancer avancé de la prostate.

ZEULIDE 22,5 mg est également utilisé pour le traitement du cancer de la prostate hormono-dépendant localisé ou localement avancé, en association avec la radiothérapie.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D’UTILISER ZEULIDE 22,5 mg, poudre et solvant pour suspension à libération prolongée ?

N’utilisez jamais ZEULIDE 22,5 mg, poudre et solvant pour suspension à libération prolongée :

• si vous êtes allergique (hypersensible) à la GnRH, aux agonistes de la GnRH ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6). Les réactions allergiques peuvent inclure une éruption cutanée, des démangeaisons, une difficulté à respirer ou un gonflement du visage, des lèvres, de la gorge ou de la langue.
• si vous avez subi une orchidectomie (ablation des testicules).
• si vous êtes une femme ou un enfant.
• ZEULIDE 22,5 mg ne doit pas être utilisé comme unique traitement du cancer de la prostate lorsque la moelle épinière est comprimée ou que le cancer s’est propagé dans la moelle épinière.

Avertissements et précautions

• Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ZEULIDE 22,5 mg.
• Votre maladie peut s’aggraver au cours des premières semaines de traitement, mais devrait s’améliorer lors d’un traitement continu. De tels signes et symptômes incluent : une augmentation temporaire de la testostérone (hormone masculine), des bouffées de chaleur, une douleur osseuse, une affection du système nerveux (y compris la dépression) ou une obstruction urinaire.
• Si vous pensez avoir souffert d’une réaction allergique (essoufflement, asthme, rhinite, gonflement du visage, urticaire, éruption cutanée), arrêtez d’utiliser ce médicament et informez-en votre médecin.
• Informez votre médecin si vous risquez d’avoir ou avez l’une des maladies suivantes car vous pourriez avoir besoin de consultations plus fréquentes :
• hématome, saignement, ou sensation de malaise général inexpliqué. Bien qu’ils soient rares, ces symptômes pourraient indiquer des changements du nombre de globules rouges ou blancs
• maladie métabolique
• problèmes cardiaques ou battements forts du cœur
• diabète
• Votre médecin doit connaître, le cas échéant, vos antécédents cliniques d'adénome hypophysaire (tumeur non cancéreuse de l’hypophyse). Des cas d'apoplexie hypophysaire (perte partielle des tissus de l’hypophyse) ont été décrits suite à l’administration initiale de ce type de médicaments à des patients ayant un adénome hypophysaire. L’apoplexie hypophysaire peut se manifester par un mal de tête soudain, un méningisme, des troubles ou une altération de la vision, voire la cécité et occasionnellement une baisse du niveau de conscience.
• Votre médecin doit savoir, si vous souffrez d’un trouble hémorragique, d’une thrombocytopénie ou si vous recevez un traitement anticoagulant. Il peut être nécessaire de surveiller votre fonction hépatique car des changements au niveau du foie et des cas de jaunisse (yeux et peau jaunes) ont été rapportés au cours du traitement par leuproréline.
• Des cas de fracture de la colonne vertébrale, de paralysie, de diminution et d’augmentation de la tension artérielle ont été rapportés au cours du traitement par leuproréline.
• Des cas de dépression chez les patients prenant ZEULIDE 22,5 mg ont été rapportés, celle-ci pouvant être sévère. Informez votre médecin si vous prenez ZEULIDE 22,5 mg et développez une humeur dépressive.
• Une diminution de la densité osseuse (fragilité ou amincissement des os) a été rapportée avec la leuproréline. Votre médecin peut envisager de complémenter le traitement par ZEULIDE 22,5 mg par l'ajout d’un anti-androgène approprié. Votre médecin restera vigilant quant à toute inflammation des veines (thrombophlébite) et tout autre signe de troubles de la coagulation et d’œdème (gonflement des mains, des pieds ou des chevilles). Il existe en effet un risque accru de ce type d’effet en cas de traitement complémentaire par un anti-androgène.
• Si vous ressentez une compression de la moelle épinière et/ou des difficultés urinaires et/ou présentez une hématurie (sang dans l'urine), parlez-en à votre médecin. Il envisagera alors avec vous la prise des traitements complémentaires afin d’éviter toute complication neurologique (par ex. un fourmillement dans les mains ou dans les pieds, la paralysie) ou toute obstruction de l’urètre (le tube qui relie la vessie à l’extérieur du corps). Vous serez étroitement surveillé pendant les premières semaines de traitement.
• Certains patients peuvent présenter des changements métaboliques (par ex. intolérance au glucose ou aggravation d’un diabète), des changements de poids et des troubles cardiovasculaires.
• Les patients atteints d’une maladie métabolique ou cardiovasculaire et, en particulier, les patients ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive (le cœur n’est plus capable de pomper suffisamment de sang vers le reste du corps) doivent être surveillés pendant le traitement par acétate de leuproréline.
• Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous présentez une stéatose hépatique (une maladie dans laquelle un excès de graisse s’accumule dans le foie).
• Vous devrez effectuer des tests sanguins pendant le traitement afin de vérifier l’efficacité de ZEULIDE 22,5 mg.
• Il se peut que vous présentiez un manque d’intérêt pour les relations sexuelles et des bouffées de chaleur. Parfois, une réduction de la taille et de la fonction des testicules peut être observée.
• Il se peut que vous redeveniez fertile après l'arrêt du traitement par ZEULIDE 22,5 mg.
• ZEULIDE 22,5 mg peut interférer avec certains tests de laboratoires, par conséquent, assurez-vous que votre médecin sait que vous utilisez ZEULIDE 22,5 mg.
• Des convulsions peuvent survenir chez les patients prédisposés (ceux qui présentent des antécédents de crises de convulsion, d’épilepsie, de troubles vasculaires cérébraux, d’anomalies ou de tumeurs du système nerveux central), chez les patients recevant des médicaments pouvant causer des crises d’épilepsie et, dans une moindre mesure, chez les autres patients qui ne présentent aucune de ces caractéristiques.
• Avertissez votre médecin si vous présentez une des situations suivantes :

Problèmes cardiaques ou vasculaires, y compris des troubles du rythme cardiaque (arythmies) ou si vous prenez actuellement des médicaments pour traiter ces troubles. Le risque de troubles du rythme cardiaque peut augmenter lors de la prise de ZEULIDE 22,5 mg.

• Si vous souffrez de maux de tête intenses ou récurrents, de problèmes de vue et de sifflements ou bourdonnements dans les oreilles, contactez votre médecin immédiatement.
• Des éruptions cutanées sévères, dont le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET ou syndrome de Lyell) ont été rapportées en association avec la leuproréline. Arrêtez d’utiliser la leuproréline et consultez immédiatement un médecin si vous remarquez l’un des symptômes liés à ces réactions cutanées graves, décrits à la rubrique 4.

Enfants

Sans objet.

Autres médicaments et ZEULIDE 22,5 mg, poudre et solvant pour suspension à libération prolongée

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Il est peut-être encore convenable de prendre ZEULIDE 22,5 mg et votre médecin sera en mesure de décider ce qui vous convient le mieux.

ZEULIDE 22,5 mg pourrait interagir avec certains médicaments utilisés pour traiter des troubles du rythme cardiaque (par ex., quinidine, procaïnamide, amiodarone et sotalol) ou augmenter le risque de troubles du rythme cardiaque lorsqu'il est utilisé avec d’autres médicaments (par ex., la méthadone (utilisée pour soulager la douleur et dans le cadre d’une désintoxication de drogues), la moxifloxacine (un antibiotique), des antipsychotiques utilisés pour les maladies mentales graves).

Grossesse et allaitement

ZEULIDE 22,5 mg n’est pas indiqué chez la femme.

Ce médicament est contre-indiqué pendant la grossesse. Des avortements spontanés peuvent se produire si ce médicament est administré pendant la grossesse.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Des troubles de la vue et des vertiges peuvent survenir pendant le traitement. Si cela est votre cas, vous ne devez pas conduire des véhicules ou utiliser des machines.

ZEULIDE 22,5 mg, contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose c'est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

ZEULIDE 22,5 mg contient du polysorbate 80. Ce médicament contient 3,8 mg de polysorbate 80 par unité de prise. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques. Informez votre médecin si vous avez des allergies connues.

3. COMMENT UTILISER ZEULIDE 22,5 mg, poudre et solvant pour suspension à libération prolongée ?

ZEULIDE 22,5 mg doit être uniquement administré par votre médecin ou un(e) infirmier(e). Ce sont eux qui seront chargés de préparer le produit.

Adultes y compris les personnes âgées :

La dose recommandée de ZEULIDE 22,5 mg est d’une injection tous les 3 mois. La poudre est mise en suspension et administrée en une seule injection intramusculaire (dans un muscle) une fois tous les 3 mois.

Le site d’injection doit être changé à intervalles réguliers.

ZEULIDE 22,5 mg doit être administré par voie intramusculaire uniquement. Ne pas administrer par une autre voie.

Utilisation chez les enfants

ZEULIDE 22,5 mg n’est pas indiqué chez les enfants.

Votre médecin décidera du dosage de votre traitement.

Si vous avez utilisé plus de ZEULIDE 22,5 mg, poudre et solvant pour suspension à libération prolongée que vous n’auriez dû

Cela est peu probable car votre médecin ou infirmière connaît le bon dosage. Cependant, si vous pensez avoir reçu plus de médicament que vous n’auriez dû, signalez-le immédiatement à votre médecin afin que les mesures nécessaires soient prises.

Si vous oubliez de prendre ZEULIDE 22,5 mg, poudre et solvant pour suspension à libération prolongée

Il est important de ne pas oublier de doses de ZEULIDE 22,5 mg. Dès que vous réalisez que vous avez oublié une injection, contactez votre médecin qui pourra vous administrer votre prochaine injection.

Si vous arrêtez de prendre ZEULIDE 22,5 mg, poudre et solvant pour suspension à libération prolongée

Le traitement médical implique l’administration de ZEULIDE 22,5 mg à long terme, une aggravation des symptômes liés à la maladie peut se produire suite à l'interruption du traitement. Par conséquent, vous ne devez pas interrompre le traitement prématurément sans l’accord de votre médecin.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Avertissez immédiatement votre médecin si vous remarquez l’un des symptômes suivants :

• Avoir subitement une respiration sifflante, des difficultés à respirer, un gonflement des paupières, du visage ou des lèvres, une éruption cutanée ou des démangeaisons (en particulier sur l’ensemble de votre corps).
• Fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles) :
• Si vous présentez des plaques rougeâtres non surélevées, en forme de cible ou circulaires sur le tronc, souvent avec des cloques centrales, une desquamation de la peau, des aphtes de la bouche, de la gorge, du nez, des organes génitaux et des yeux. Ces éruptions cutanées graves peuvent être précédées de fièvre et de symptômes pseudo-grippaux (Syndrome de Stevens- Johnson/Nécrolyse épidermique toxique).
• Rougeur cutanée et éruption cutanée accompagnée de démangeaisons (Éruption cutanée toxique).
• Une éruption cutanée qui provoque l’apparition de boutons ou plaques rouges sur la peau, pouvant ressembler à une cible, avec un centre rouge entouré de cercles rouges plus pâles (Érythème polymorphe).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés :

Très fréquents (peuvent affecter plus de 1 personne sur 10) :

Bouffées de chaleur et réactions au point d’injection.

Fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10) :

Sueurs froides, hyperhidrose (transpiration excessive), prurit (démangeaisons), fatigue, insomnie (difficulté à dormir), diminution de la libido, tête qui tourne (vertiges), bouffées de chaleur, nausées, diarrhée, diminution de l'appétit, dysfonctionnement érectile, asthénie (manque ou perte de force), douleur osseuse, douleur dans les articulations et réactions au point d'injection comme une douleur, une induration, un érythème (rougeur de la peau). Douleur au niveau des voies urinaires, diminution du débit urinaire, besoin fréquent d'uriner, sautes d’humeur et dépression en cas d’utilisation à long terme de leuproréline, modifications des enzymes hépatiques, augmentation des triglycérides (taux élevé de lipides dans le sang), augmentation de la glycémie.

Peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :

Taux élevé de cholestérol, troubles du sommeil, agitation, trouble du goût, fourmillements (altération de la sensation cutanée), mal de tête, léthargie (somnolence), vision troublé, pleurésie, bourdonnement dans les oreilles (acouphènes), douleur dans le haut du ventre, constipation, papules, éruption cutanée, prurit généralisé (démangeaisons), sueurs nocturnes, mal de dos, douleurs musculaires, douleur dans le cou, douleur dans les mamelons, douleur dans le bassin, atrophie testiculaire, trouble testiculaire, sensation de chaleur, troubles de l’humeur (humeur dépressive) lors d'utilisation de leuproréline sur une courte durée. Modifications des tests sanguins et de l'ECG (allongement de l'intervalle QT). Réactions sur le point d'injection tels que :: urticaire, chaleur et hémorragie.

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles):

Inflammation des poumons, maladie pulmonaire.

Hypertension intracrânienne idiopathique (augmentation de la pression intracrânienne dans la zone du cerveau caractérisée par des maux de tête, une vision double et autres symptômes visuels et des sifflements ou bourdonnements dans une ou les deux oreilles).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER ZEULIDE 22,5 mg, poudre et solvant pour suspension à libération prolongée ?

Votre médecin ou votre pharmacien saura comment conserver ZEULIDE 22,5 mg.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Ne pas congeler.

N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte, le flacon et la seringue préremplie après la mention « EXP ». La seringue a la même date de péremption que celle du flacon. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Une fois reconstituée avec le solvant, la suspension doit être administrée immédiatement.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS

Ce que contient ZEULIDE 22,5 mg, poudre et solvant pour suspension à libération prolongée

• La substance active est l’acétate de leuproréline.

Chaque flacon contient 22,5 mg d'acétate de leuproréline.

• Les autres composants sont :

Polysorbate 80, mannitol (E421), carmellose sodique (E466), citrate de triéthyle et acide polylactique (PLA).

Le solvant (seringue préremplie) contient : mannitol, eau pour préparations injectables, hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH) et acide chlorhydrique (pour ajustement du pH).

Qu’est-ce que ZEULIDE 22,5 mg, poudre et solvant pour suspension à libération prolongée et contenu de l’emballage extérieur

Chaque emballage contient un flacon contenant 22,5 mg d’acétate de leuproréline, une seringue préremplie contenant 2 mL de solvant, un système d’adaptation et une aiguille stérile de calibre 20.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

BESINS HEALTHCARE FRANCE

3, RUE DU BOURG L’ABBE

75003 PARIS

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

BESINS HEALTHCARE France

7 RUE AUBER

75009 PARIS

Fabricant

GP-PHARM, S.A.

POLIGONO INDUSTRIAL ELS VINYETS – ELS FOGARS. SECTOR 2

CARRETERA COMARCAL 244, KM 22

SANT QUINTI DE MEDIONA

08777 BARCELONA

ESPAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

Espagne : Leuprorelina GP-Pharm Depot Trimestral 22,5 mg polvo y disolvente para suspensión inyectable de liberación prolongada

France: Zeulide 22,5 mg poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’ANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels santé :

Comment préparer l’injection ?

IMPORTANT: lire attentivement avant d'administrer le produit (les instructions d'utilisation sont également incluses sur le plateau contenant les composants du kit du produit).

Suivre une technique aseptique pendant la procédure de reconstitution.

Utiliser uniquement le solvant inclus dans le kit du produit.

Le produit doit être administré immédiatement après la reconstitution. Par injection intramusculaire.

Ce produit est destiné exclusivement à un usage unique. Il faut jeter toute suspension restante.

Vérifier le contenu du kit et s'assurer qu'il contient tous les composants indiqués dans la notice.

L’emballage contient :

1 (un) flacon de ZEULIDE 22,5 mg (acétate de leuproréline) poudre pour suspension injectable ;

1 (une) seringue préremplie contenant le solvant de suspension (mannitol 0,8 % solution injectable) ;

1 (un) dispositif pour la reconstitution stérile à usage unique incluant 1 (une) aiguille stérile à usage unique.

1

Retirer complètement la capsule du dessus du flacon pour faire apparaître le bouchon en caoutchouc. Vérifier qu'aucun morceau de la capsule ne reste sur le flacon.

2

Placer le flacon verticalement sur une table. Retirer l'opercule de la plaquette contenant l'adaptateur pour flacon (MIXJECT). Ne pas retirer l'adaptateur pour flacon de la plaquette. Placer fermement la plaquette contenant l'adaptateur pour flacon sur le dessus du flacon et percer le flacon en position totalement verticale. Appuyer délicatement jusqu'à sentir que l'adaptateur est enclenché.

3

Apposez l’agrippoir ‑blanc sur la seringue jusqu’à ce qu’il s’enclenche.

Dévissez le capuchon en caoutchouc de la seringue dans le sens inverse des aiguilles d’une montre.

Puis enlevez l’emballage-coque du MIXJECT.

4

Attachez la seringue à l’adaptateur du flacon en la vissant dans le sens des aiguilles d’une montre dans l’ouverture sur le côté de l’adaptateur du flacon.

Faire doucement tourner la seringue au maximum pour garantir une connexion étroite.

5

Tout en maintenant la seringue et le flacon bien attachés en position droite, appuyez doucement sur le piston pour transvaser tout le diluant dans le flacon.

6

La seringue toujours raccordée au flacon, secouez doucement le flacon pendant environ une minute jusqu’à obtenir une suspension uniforme d’un blanc laiteux.

Pour éviter la séparation de la suspension, procédez aux étapes suivantes sans attendre.

7

Retournez le système MIXJECT de manière à ce que le flacon soit en haut. Saisissez fermement le système MIXJECT par la seringue et tirez doucement sur la tige du piston pour prélever le produit reconstitué dans la seringue.

Du produit peut s’agglomérer en paquets sur la paroi du flacon. C’est normal.

8

Détachez l’adaptateur du flacon de l’assemblage MIXJECT-seringue : Saisissez fermement la seringue et tournez le flacon (en tenant le capuchon en plastique de l’adaptateur) dans le sens des aiguilles d’une montre.

9

Tenez la seringue DROITE. De l’autre main, tirez le capuchon de l’aiguille vers le haut. Appuyez sur le piston pour évacuer l’air de la seringue. La seringue contenant le produit est prête pour une administration immédiate.

10

Administrez l’injection intramusculaire en insérant l’aiguille selon un angle de 90 degrés dans la région glutéale.

Veillez à ce que la quantité totale du produit soit injectée. Il faut alterner les points d’injection.

MODE D'EMPLOI

À inclure dans le couvercle du plateau contenant les composants du kit de médicaments

ZEULIDE - Mode d’emploi

À lire attentivement avant l’administration du produit

Reconstituer juste avant l’administration par injection intramusculaire.

Utiliser uniquement le solvant inclus dans le kit du produit.

Le produit est conçu pour une seule injection.

Il faut jeter toute suspension restante.

1

Retirer complètement la capsule du dessus du flacon pour faire apparaître le bouchon en caoutchouc. Vérifier qu'aucun morceau de la capsule ne reste sur le flacon.

2

Placer le flacon verticalement sur une table. Retirer l'opercule de la plaquette contenant l'adaptateur pour flacon (MIXJECT). Ne pas retirer l'adaptateur pour flacon de la plaquette. Placer fermement la plaquette contenant l'adaptateur pour flacon sur le dessus du flacon et percer le flacon en position totalement verticale. Appuyer délicatement jusqu'à sentir que l'adaptateur est enclenché.

3

Apposez l’agrippoir ‑blanc sur la seringue jusqu’à ce qu’il s’enclenche.

Dévissez le capuchon en caoutchouc de la seringue dans le sens inverse des aiguilles d’une montre.

Puis enlevez l’emballage-coque du MIXJECT.

4

Attachez la seringue à l’adaptateur du flacon en la vissant dans le sens des aiguilles d’une montre dans l’ouverture sur le côté de l’adaptateur du flacon.

Faire doucement tourner la seringue au maximum pour garantir une connexion étroite.

5

Tout en maintenant la seringue et le flacon bien attachés en position droite, appuyez doucement sur le piston pour transvaser tout le diluant dans le flacon.

6

La seringue toujours raccordée au flacon, secouez doucement le flacon pendant environ une minute jusqu’à obtenir une suspension uniforme d’un blanc laiteux.

Pour éviter la séparation de la suspension, procédez aux étapes suivantes sans attendre.

7

Retournez le système MIXJECT de manière à ce que le flacon soit en haut. Saisissez fermement le système MIXJECT par la seringue et tirez doucement sur la tige du piston pour prélever le produit reconstitué dans la seringue.

Du produit peut s’agglomérer en paquets sur la paroi du flacon. C’est normal.

8

Détachez l’adaptateur du flacon de l’assemblage MIXJECT-seringue : Saisissez fermement la seringue et tournez le flacon (en tenant le capuchon en plastique de l’adaptateur) dans le sens des aiguilles d’une montre.

9

Tenez la seringue DROITE. De l’autre main, tirez le capuchon de l’aiguille vers le haut. Appuyez sur le piston pour évacuer l’air de la seringue. La seringue contenant le produit est prête pour une administration immédiate.

10

Administrez l’injection intramusculaire en insérant l’aiguille selon un angle de 90 degrés dans la région glutéale.

Veillez à ce que la quantité totale du produit soit injectée. Il faut alterner les points d’injection.