Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 26/11/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ABACAVIR/LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg d’abacavir (sous forme de sulfate), 150 mg de lamivudine et 300 mg de zidovudine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé

Comprimé pelliculé de forme ovale, vert pâle, biconvexe, gravé « ALZ1 » sur une face et « M » sur l’autre, d’une dimension d’environ 21 mm sur 10 mm.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Abacavir/Lamivudine/Zidovudine est indiqué dans le traitement des patients adultes infectés par le Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH) (voir rubriques 4.4 et 5.1). Cette association fixe remplace les trois composants (abacavir, lamivudine et zidovudine) utilisées séparément aux mêmes doses. Il est recommandé de démarrer le traitement par la prise séparée d'abacavir, de lamivudine et de zidovudine pendant les 6 à 8 premières semaines de traitement (voir rubrique 4.4). Le choix de cette association fixe devrait être basé non seulement sur des critères potentiels d’adhésion au traitement, mais aussi et surtout sur l’efficacité attendue et le risque lié à la prise de ces trois analogues nucléosidiques.

La démonstration du bénéfice d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine est principalement basée sur les résultats d’études conduites chez des patients à un stade non avancé de la maladie, n’ayant jamais ou peu reçu d’antirétroviraux. Chez les patients avec une charge virale élevée (> 100 000 copies/ml), le choix de ce traitement doit faire l’objet d’une attention particulière (voir rubrique 5.1).

Au vu des données disponibles, il apparaît que la suppression virologique obtenue avec l'association fixe de ces trois nucléosides peut être inférieure à celle obtenue avec d'autres multithérapies incluant notamment des inhibiteurs de la protéase boostés ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse ; en conséquence, l'utilisation d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine doit uniquement être envisagée dans certaines circonstances (par exemple, en cas de co-infection avec la tuberculose).

Avant de débuter un traitement contenant de l'abacavir, le dépistage de l'allèle HLA-B*5701 doit être réalisé chez tout patient infecté par le VIH, quelle que soit son origine ethnique (voir rubrique 4.4). L'abacavir ne doit pas être utilisé chez les patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

La prescription doit être faite par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

Chez l’adulte (≥ 18 ans) : la posologie recommandée d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine Mylan est d’un comprimé deux fois par jour.

Abacavir/Lamivudine/Zidovudine Mylan peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Si une interruption du traitement ou une diminution de la posologie de l’une des substances actives d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine Mylan est nécessaire, chaque substance active (abacavir, lamivudine et zidovudine) est disponible séparément.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique d’abacavir n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale. Les concentrations de lamivudine et de zidovudine sont augmentées en raison d’une diminution de leur clairance et une adaptation posologique de ces médicaments peut être nécessaire. Il est donc recommandé d’administrer séparément l’abacavir, la lamivudine et la zidovudine chez les patients ayant une atteinte de la fonction rénale (clairance de la créatinine ≤ à 50 ml/min), en se référant au résumé des caractéristiques du produit de chacun des médicaments. Abacavir/Lamivudine/Zidovudine ne doit pas être administré chez les patients ayant une insuffisance rénale au stade terminal (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Insuffisance hépatique

L’abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. Aucune donnée clinique n’’est disponible chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, par conséquent, l’utilisation d’abacavir/lamivudine/zidovudine n’est pas recommandée, à moins qu’elle ne soit estimée nécessaire. Les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5-6) devront faire l'objet d'une étroite surveillance, incluant si possible un contrôle des concentrations plasmatiques d'abacavir (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Personnes âgées

Aucune donnée pharmacocinétique n’est actuellement disponible chez les patients âgés de plus de 65 ans. Chez le sujet âgé, une attention particulière devra être portée sur une éventuelle altération de la fonction rénale et des modifications des paramètres hématologiques, liées à l’âge.

Population pédiatrique

La sécurité d’emploi et l’efficacité d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Ajustement posologique recommandé chez les patients présentant des effets indésirables hématologiques :

Un ajustement posologique de la zidovudine peut se révéler nécessaire chez les patients ayant un taux d’hémoglobine < 9 g/dl (5,59 mmol/l) ou un taux de neutrophiles < 1,0 x 10⁹/l (voir rubriques 4.3 et 4.4). Comme l’ajustement posologique de la zidovudine n’est pas possible avec une association à dose fixe, l’administration séparée de l’abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine est recommandée, les médecins devront se reporter au résumé des caractéristiques du produit de chacun de ces médicaments..

Mode d’administration

Voie orale.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Voir les rubriques 4.4 et 4.8.

Patients ayant une insuffisance rénale au stade terminal.

En raison de la présence de zidovudine, ABACAVIR/LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg, comprimé pelliculé est contre-indiqué chez les patients avec un taux de neutrophiles anormalement bas (< 0,75 x 10⁹/l) ou un taux d’hémoglobine anormalement bas < 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Les mises en garde et précautions particulières d’emploi liées à l’abacavir, la lamivudine et la zidovudine sont décrites ci-dessous. Il n’y a pas de mise en garde ni de précaution supplémentaire spécifique à l’association fixe d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine.

Réactions d’hypersensibilité (voir également rubrique 4.8) :

L’abacavir est associé à un risque de réactions d’hypersensibilité (voir rubrique 4.8) caractérisées par de la fièvre et/ou une éruption cutanée ainsi que d’autres symptômes traduisant une atteinte multiorgane. Des réactions d’hypersensibilité ont été observées avec l’abacavir ; certaines d’entre elles ont mis en jeu le pronostic vital du patient et, dans de rares cas, ont été fatales lorsqu’elles n’ont pas été prises en charge de façon appropriée.

Le risque de développer une réaction d’hypersensibilité à l’abacavir est élevé chez les patients porteurs de l’allèle HLA-B*5701. Cependant, des réactions d’hypersensibilité à l’abacavir ont été rapportées chez des patients non porteurs de cet allèle mais avec une fréquence faible.

Par conséquent, les recommandations suivantes doivent être respectées :

· Le statut HLA-B*5701 du patient doit toujours être recherché avant de débuter le traitement.

· Abacavir/lamivudine/zidovudine ne doit jamais être débuté chez les patients ayant un statut HLAB* 5701 positif, ni chez les patients ayant un statut HLA-B*5701 négatif qui ont présenté une suspicion de réaction d’hypersensibilité à l’abacavir au cours d’un traitement précédent contenant de l’abacavir.

· Le traitement par abacavir/lamivudine/zidovudine doit être immédiatement interrompu si une réaction d’hypersensibilité est suspectée, même en l’absence de l’allèle HLA-B*5701. Retarder l’arrêt du traitement par abacavir/lamivudine/zidovudine après l’apparition d’une réaction d’hypersensibilité peut entraîner une réaction menaçant le pronostic vital.

· Après l’arrêt du traitement par abacavir/lamivudine/zidovudine lié à une suspicion de réaction d’hypersensibilité, abacavir/lamivudine/zidovudine ou tout autre médicament contenant de l’abacavir ne doit jamais être réintroduit.

· La reprise d’un traitement contenant de l’abacavir après une suspicion de réaction d'hypersensibilité peut entraîner une réapparition rapide des symptômes en quelques heures. Cette récidive est généralement plus sévère que l'épisode initial et peut entraîner une hypotension menaçant le pronostic vital et conduire au décès.

· Afin d'éviter toute reprise d’abacavir, il sera demandé aux patients ayant présenté une suspicion de réaction d'hypersensibilité, de restituer les comprimés restants d’abacavir/lamivudine/zidovudine.

Description clinique d’une réaction d’hypersensibilité à l’abacavir

Les réactions d’hypersensibilité à l’abacavir ont été bien caractérisées au cours des études cliniques et lors du suivi après commercialisation. Les symptômes apparaissent généralement au cours des six premières semaines de traitement par l'abacavir (le délai médian de survenue est de 11 jours), bien que ces réactions puissent survenir à tout moment au cours du traitement.

La quasi-totalité des réactions d’hypersensibilité à l’abacavir comporte de la fièvre et/ou une éruption cutanée. Les autres signes et symptômes observés dans le cadre de réactions d’hypersensibilité à l’abacavir sont détaillés dans la rubrique 4.8, notamment les symptômes respiratoires et gastro-intestinaux. Attention, de tels symptômes peuvent conduire à une erreur diagnostique entre réaction d’hypersensibilité et affection respiratoire (pneumonie, bronchite, pharyngite) ou gastro-entérite.

Les symptômes liés à cette réaction d’hypersensibilité s’aggravent avec la poursuite du traitement et peuvent menacer le pronostic vital. Ces symptômes disparaissent généralement à l’arrêt du traitement par abacavir.

Dans de rares cas, des patients qui avaient arrêté un traitement par l’abacavir pour des raisons autres que des symptômes de réaction d’hypersensibilité ont également présenté des réactions mettant en jeu le pronostic vital dans les heures suivant la réintroduction du traitement par l’abacavir (voir rubrique 4.8. La reprise de l’abacavir chez ce type de patients doit être effectuée dans un environnement où une assistance médicale est rapidement accessible.

Acidose lactique

Une acidose lactique, associée habituellement à une hépatomégalie et à une stéatose hépatique, a été rapportée après administration de zidovudine. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) incluent des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), une sensation de malaise général, une perte d'appétit, une perte de poids, des symptômes respiratoires (respiration rapide et/ou profonde) ou neurologiques (incluant un déficit moteur).

L'acidose lactique entraîne une mortalité élevée et peut être associée à une pancréatite, une insuffisance hépatique ou une insuffisance rénale.

L'acidose lactique apparaît généralement après quelques, voire plusieurs, mois de traitement.

Le traitement par zidovudine devra être interrompu en cas d'hyperlactatémie symptomatique et d’acidose métabolique/lactique, d’hépatomégalie évolutive, ou d’élévation rapide des transaminases.

L’administration de zidovudine se fera avec une prudence particulière chez tous les patients (notamment les femmes obèses) ayant une hépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur de risque connu d’atteinte hépatique et stéatose hépatique (y compris certains médicaments ou l'alcool). Les patients co-infectés par l'hépatite C et traités par un interféron-alpha et la ribavirine sont particulièrement exposés.

Les patients à risque élevé devront faire l’objet d’une étroite surveillance.

Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d’une exposition in utero

Les analogues nucléosidiques et nucléotidiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la fonction mitochondriale, l’effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques, il s’agissait majoritairement d’associations comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ont souvent été transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, qui présente des manifestations cliniques sévères d’étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-fœtale du VIH.

Lipoatrophie

Le traitement par zidovudine a été associé à une perte de graisse sous-cutanée, liée à une toxicité mitochondriale. L'incidence et la sévérité de la lipoatrophie sont liées à une exposition cumulée. Cette perte de graisse, qui est la plus visible au niveau du visage, des membres et des fesses, peut être irréversible malgré le passage à un traitement sans zidovudine. Les patients doivent faire l'objet d'un suivi régulier afin de détecter tout signe évocateur d'une lipoatrophie pendant leur traitement par zidovudine ou par des médicaments contenant de la zidovudine. Le traitement doit être remplacé par un autre traitement en cas de suspicion de développement d’une lipoatrophie.

Poids corporel et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si, pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.

Effets indésirables hématologiques

Une anémie, une neutropénie ou une leucopénie (généralement secondaire à la neutropénie) peut survenir chez les patients traités par la zidovudine. Ces effets indésirables sont plus fréquents aux doses les plus élevées de zidovudine (1 200-1 500 mg/jour) et chez les patients avec insuffisance médullaire avant le traitement, en particulier à un stade avancé de l’infection par le VIH. Par conséquent, les paramètres hématologiques devront être surveillés avec soin chez les patients traités par Abacavir/Lamivudine/Zidovudine (voir rubrique 4.3). Ces troubles hématologiques ne sont généralement pas observés avant 4 à 6 semaines de traitement. Chez les patients symptomatiques à un stade avancé de la maladie, il est généralement conseillé de réaliser un contrôle hématologique au moins tous les 15 jours pendant le premier trimestre de traitement, puis au moins tous les mois.

Chez les patients traités à un stade précoce de la maladie, les effets indésirables hématologiques sont peu fréquents. Suivant l’état général du patient, la surveillance hématologique peut être moins fréquente, par exemple mensuelle ou trimestrielle. En outre, en cas d’anémie sévère ou de myélosuppression survenant lors du traitement par Abacavir/Lamivudine/Zidovudine Mylan, ou en cas d’insuffisance médullaire préexistante (taux d’hémoglobine < 9 g/dl (5,59 mmol/l) ou taux de neutrophiles inférieur à 1,0 x 10⁹/l) (voir rubrique 4.2), une adaptation des doses de zidovudine peut être recommandée. Dans ce cas, et sachant qu’une adaptation des doses avec une association à dose fixe n’est pas possible, l’administration séparée de la zidovudine, de l’abacavir et de la lamivudine est recommandée. Le médecin devra alors se référer au résumé des caractéristiques du produit correspondant à chaque médicament.

Pancréatite

De rares cas de pancréatite ont été observés chez des patients traités par l’abacavir, la lamivudine ou par la zidovudine. Cependant, les responsabilités respectives de ces traitements médicamenteux et de l'évolution de l'infection par le VIH n'ont pas pu être formellement établies. Le traitement par Abacavir/Lamivudine/Zidovudine doit être interrompu immédiatement en cas de signes cliniques, de symptômes ou d’anomalies biologiques évocateurs de pancréatite.

Atteinte hépatique

Si la lamivudine est utilisée concomitamment pour le traitement de l'infection par le VIH et par le virus de l'hépatite B, des informations supplémentaires sur l'utilisation de la lamivudine dans le traitement de l'hépatite B sont disponibles dans le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de la lamivudine.

La tolérance et l’efficacité d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Abacavir/Lamivudine/Zidovudine n’est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.

Si le traitement par Abacavir/Lamivudine/Zidovudine est interrompu chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite B, il est recommandé de procéder à une surveillance régulière de la fonction hépatique et des marqueurs de la réplication du VHB, l'interruption de la lamivudine pouvant entraîner une exacerbation sévère de l'hépatite (cf. RCP de la lamivudine).

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.

Patients co-infectés par le virus de l'hépatite B ou C

L'utilisation concomitante de ribavirine et de zidovudine n'est pas recommandée en raison d'un risque accru d'anémie (voir rubrique 4.5).

Population pédiatrique

Les données disponibles étant insuffisantes, l'utilisation d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents. En outre, chez ces patients, les réactions d’hypersensibilité sont particulièrement difficiles à évaluer.

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des cas d’affections auto-immunes (telle que la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportés dans un contexte de restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté varie davantage, et peut être de plusieurs mois après l'initiation du traitement.

Ostéonécrose

L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé). Cependant, des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Infections opportunistes

Les patients devront être informés qu’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine Mylan, comme tout autre traitement antirétroviral, ne guérit pas l’infection par le VIH, et que l’apparition d'infections opportunistes ou d’autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible. Aussi, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance clinique étroite par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients infectés par le VIH.

Infarctus du myocarde

Des études observationnelles ont montré une association entre l'infarctus du myocarde et la prise d'abacavir. Les sujets étudiés étaient principalement des patients préalablement traités par antirétroviraux. Les données issues des essais cliniques ont mis en évidence un nombre limité d'infarctus du myocarde et ne permettent pas d'exclure une légère augmentation de ce risque. Dans l'ensemble, les données disponibles, issues des cohortes observationnelles et des essais randomisés, présentent un manque de cohérence, et de fait ne permettent ni de confirmer ni de réfuter un lien de causalité entre le traitement par abacavir et le risque d'infarctus du myocarde. À ce jour, aucun mécanisme biologique expliquant une éventuelle augmentation de ce risque n'a été identifié. La prescription d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine doit s’accompagner de mesures visant à réduire tous les facteurs de risque modifiables (par exemple : tabagisme, hypertension et hyperlipidémie).

Transmission

Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’un traitement antirétroviral réduise considérablement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque résiduel ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.

Interactions médicamenteuses

À ce jour, les données sur l’efficacité et la tolérance d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine co-administré avec des INNTI, ou avec des IP, sont insuffisantes (voir rubrique 5.1).

ABACAVIR/LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être pris avec un autre médicament contenant de la lamivudine ou un médicament contenant de l’emtricitabine.

L'utilisation concomitante de stavudine et de zidovudine doit être évitée (voir rubrique 4.5).

L'association de la lamivudine et de la cladribine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Abacavir / Lamivudine / Zidovudine Mylan contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

ABACAVIR/LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg, comprimé pelliculé est l’association d’abacavir, de lamivudine et de zidovudine ; par conséquent, les interactions médicamenteuses identifiées pour chacune de ces substances actives considérées individuellement s’appliquent à ABACAVIR/LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg, comprimé pelliculé. Les études cliniques n’ont pas montré d’interaction cliniquement significative entre l’abacavir, la lamivudine et la zidovudine.

L’abacavir est métabolisé par l’UDP-glucuronyltransférase (UGT) et l'alcool déshydrogénase ; la co-administration d'inducteurs ou d'inhibiteurs de l’UGT ou de composés éliminés via l'alcool déshydrogénase pourrait modifier l’exposition à l’abacavir. La zidovudine est principalement métabolisée par l’UGT ; la co-administration d’inducteurs ou d’inhibiteurs de l’UGT pourrait modifier l’exposition à la zidovudine. La lamivudine est excrétée par voie rénale. La sécrétion rénale active de la lamivudine dans les urines se fait par l'intermédiaire du système de transport cationique organique (OCT) ; la co-administration de lamivudine et d'inhibiteurs du système OCT peut augmenter l’exposition à la lamivudine.

L’abacavir, la lamivudine et la zidovudine ne sont pas significativement métabolisés par les enzymes du cytochrome P₄₅₀ (tels que CYP 3A4, CYP 2C9 ou CYP 2D6) et n’ont pas d'action inhibitrice ou inductrice sur ce système enzymatique. Par conséquent, le risque d'interactions avec les antirétroviraux inhibiteurs de la protéase, les non-nucléosidiques et les autres médicaments métabolisés par les principales enzymes du cytochrome P₄₅₀ est faible.

Les études d’interaction ont été réalisées uniquement chez l’adulte. La liste ci-dessous, bien que non exhaustive, est représentative des classes étudiées.

Médicaments par classe Thérapeutique

Variation moyenne géométrique de l’interaction médicamenteuse (%)

(Mécanisme possible)

Recommandation concernant la co-administration

MEDICAMENTS ANTIRETROVIRAUX

Didanosine/Abacavir

Interaction non étudiée.

Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire

Didanosine/Lamivudine

Interaction non étudiée.

Didanosine/Zidovudine

Interaction non étudiée.

Stavudine/Abacavir

Interaction non étudiée.

Association non recommandée

Stavudine/Lamivudine

Interaction non étudiée.

Stavudine/Zidovudine

In vitro, une activité anti-VIH antagoniste entre la stavudine et la zidovudine a été observée ; ceci pourrait entraîner une diminution de l’efficacité des deux médicaments.

MEDICAMENTS ANTI-INFECTIEUX

Atovaquone/Abacavir

Interaction non étudiée.

Seules des données limitées étant disponibles, la signification clinique n’est pas connue.

Atovaquone/Lamivudine

Interaction non étudiée.

Atovaquone/Zidovudine

(750 mg deux fois par jour avec prise de nourriture / 200 mg trois fois par jour)

Zidovudine ASC ­ 33 %

Atovaquone ASC «

Clarithromycine/Abacavir

Interaction non étudiée.

Respecter un intervalle d’au moins 2 heures entre la prise d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine et celle de clarithromycine.

Clarithromycine/Lamivudine

Interaction non étudiée.

Clarithromycine /Zidovudine

(500 mg deux fois par jour / 100 mg toutes les 4 heures).

Zidovudine ASC ¯ 12 %

Triméthoprime/sulfaméthoxazole (Cotrimoxazole)/Abacavir

Interaction non étudiée

Aucun ajustement de la posologie d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine n’est nécessaire, sauf chez les patients ayant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

Les patients chez lesquels l’administration concomitante de cotrimoxazole est absolument nécessaire doivent faire l'objet d'une surveillance clinique.

L’administration de doses élevées de triméthoprime/ sulfaméthoxazole dans le traitement de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PCP) et de la toxoplasmose n’a pas été étudiée et doit être évitée.

Triméthoprime/sulfaméthoxazole

(Cotrimoxazole)/Lamivudine

(160 mg/800 mg une fois par jour pendant 5 jours/dose unique de 300 mg)

Lamivudine ASC ­ 40 %

Triméthoprime : ASC «

Sulfaméthoxazole : ASC «

Inhibition du système de transport cationique organique)

Triméthoprime/sulfaméthoxazole (Cotrimoxazole)/Zidovudine

Interaction non étudiée

ANTIFONGIQUES

Fluconazole/Abacavir

Interaction non étudiée.

Seules des données limitées étant disponibles, la signification clinique n’est pas connue. Surveiller les éventuels signes de toxicité induite par la zidovudine (voir rubrique 4.8).

Fluconazole/Lamivudine

Interaction non étudiée.

Fluconazole/Zidovudine

(400 mg une fois par jour / 200 mg trois fois par jour)

Zidovudine ASC ­ 74 %

(Inhibition de l’UGT)

ANTIMYCOBACTERIENS

Rifampicine/Abacavir

Interaction non étudiée.

Possibilité de légère diminution des concentrations plasmatiques d’abacavir par induction de l’UGT.

Les données sont insuffisantes pour établir une recommandation posologique.

Rifamipicine/Lamivudine

Interaction non étudiée.

Les données sont insuffisantes pour établir une recommandation posologique.

Rifampicine/Zidovudine

(600 mg une fois par jour/200 mg trois fois par jour)

Zidovudine ASC ¯ 48 %

(Induction de l’UGT)

ANTICONVULSIVANTS

Phénobarbital/Abacavir

Interaction non étudiée.

Possibilité de légère diminution des concentrations plasmatiques d’abacavir par induction de l’UGT.

Les données sont insuffisantes pour établir une recommandation posologique.

Phénobarbital/Lamivudine

Interaction non étudiée

Phénobarbital/Zidovudine

Interaction non étudiée.

Possibilité de légère diminution des concentrations plasmatiques de la zidovudine par induction de l’UGT.

Phénytoïne/Abacavir

Interaction non étudiée.

Possibilité de légère diminution des concentrations plasmatiques d’abacavir par induction de l’UGT

Les données sont insuffisantes pour établir une recommandation posologique.

Surveiller les concentrations de phénytoïne

Phénytoïne /Lamivudine

Interaction non étudiée.

Phénytoïne /Zidovudine

Phénytoïne : ASC ↓↑

Acide valproïque/Abacavir

Interaction non étudiée.

Seules des données limitées étant disponibles, la signification clinique n’est pas connue. Surveiller les éventuels signes de toxicité induite par la zidovudine (voir rubrique 4.8).

Acide valproïque /Lamivudine

Interaction non étudiée.

Acide valproïque /Zidovudine

(250 mg ou 500 mg trois fois par jour/100 mg trois fois par jour)

Zidovudine : ASC ↑ 80 %

(Inhibition de l’UGT)

ANTIHISTAMINIQUES (ANTOGONISTES DU RECEPTEUR H₂ DE L’HISTAMINE)

Ranitidine/Abacavir

Interaction non étudiée

Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire.

Ranitidine/Lamivudine

Interaction non étudiée.

Interaction cliniquement significative peu probable. La ranitidine n’est que partiellement éliminée par le système de transport cationique organique rénal.

Ranitidine/Zidovudine

Interaction non étudiée.

Cimétidine/Abacavir

Interaction non étudiée.

Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire.

Cimétidine/Lamivudine

Interaction non étudiée.

Interaction cliniquement significative peu probable. La cimétidine n’est que partiellement éliminée par le système de transport cationique organique rénal.

Cimétidine/Zidovudine

Interaction non étudiée.

CYTOTOXIQUES

Cladribine/Lamivudine

Interaction non étudiée.

In vitro, la lamivudine inhibe la phosphorylation intracellulaire de la cladribine, entraînant un risque potentiel de perte d’efficacité de la cladribine en cas d’association de ces deux molécules en pratique clinique. Des données cliniques sont également en faveur d’une possible interaction entre la lamivudine et la cladribine.

Par conséquent, l'utilisation concomitante de lamivudine avec la cladribine n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

OPIOЇDES

Méthadone/Abacavir

(40 à 90 mg une fois par jour pendant 14 jours/dose unique de 600 mg, puis 600 mg deux fois par jour pendant 14 jours)

Abacavir : ASC «

Cmax ↓ 35 %

Méthadone : CL/F ↑ 22 %

Seules des données limitées étant disponibles, la signification clinique n’est pas connue. Surveiller les éventuels signes de toxicité induite par la zidovudine (voir rubrique 4.8).

La nécessité d’ajuster la posologie de la méthadone est peu probable chez la majorité des patients ; un nouveau titrage de la méthadone peut occasionnellement s'avérer nécessaire.

Méthadone/Lamivudine

Interaction non étudiée.

Méthadone/Zidovudine

(30 à 90 mg une fois par jour/200 mg toutes les 4 heures)

Zidovudine : ASC ↑ 43 %

Méthadone : ASC «

RETINOЇDES

Composés rétinoïdes (ex : isotrétinoïne) / Abacavir

Interaction non étudiée.

Interaction possible en raison de la voie d'élimination commune par l’alcool déhydrogénase.

Les données sont insuffisantes pour établir une recommandation posologique.

Composés rétinoïdes (ex : isotrétinoïne) / Lamivudine

Aucune étude d’interaction

Interaction non étudiée.

Composés rétinoïdes (ex : isotretinoïne) / Zidovudine

Interaction non étudiée.

URICOSURIQUES

Probénicide/Abacavir

Interaction non étudiée.

Seules des données limitées étant disponibles, la signification clinique n’est pas connue. Surveiller les éventuels signes de toxicité induite par la zidovudine (voir rubrique 4.8).

Probénicide/Lamivudine

Interaction non étudiée.

Probénicide/Zidovudine

(500 mg 4 fois par jour / 2 mg/kg 3 fois par jour)

Zidovudine : ASC ↑ 106 %

(Inhibition de l’UGT)

DIVERS

Éthanol/Abacavir

(dose unique de 0,7 g/kg / dose unique de 600 mg)

Abacavir : ASC ↑ 41 %

Éthanol : ASC ↔

(Inhibition de l’alcool déshydrogénase)

Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire.

Éthanol/Lamivudine

Interaction non étudiée.

Éthanol/Zidovudine

Interaction non étudiée.

Solution de sorbitol (3,2 g ; 10,2 g ; 13,4 g) / Lamivudine

Dose unique de 300 mg de solution buvable de lamivudine :

Lamivudine :

ASC ↓ 14 % ; 32 % ; 36 %

Cmax ↓ 28 % ; 52 % , 55 %

La co-administration chronique d‘Abacavir/Lamivudine/Zidovudine avec des médicaments contenant du sorbitol ou d’autres polyols à action osmotique ou alcools monosaccharidiques (ex : xylitol, mannitol, lactitol, maltitol) doit, dans la mesure du possible, être évitée. Si elle ne peut être évitée, des contrôles plus fréquents de la charge virale du VIH-1 doivent être envisagés.

Abréviations : ↑ = augmentation ; ↓= diminution ; ↔= pas de changement significatif ; ASC=aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps ; C_max= concentration maximale observée ; CL/F=clairance orale apparente

Une aggravation de l'anémie due à la ribavirine a été rapportée lorsque la zidovudine fait partie du traitement de l'infection par le VIH, bien que le mécanisme exact reste à élucider. L'utilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine n'est pas recommandée en raison d'une augmentation du risque d'anémie (voir rubrique 4.4). Il doit être envisagé de remplacer la zidovudine au sein de la combinaison d'antirétroviraux utilisée pour le traitement, si elle fait déjà partie du traitement de l’infection par le VIH. Ceci s’avère particulièrement important chez les patients ayant des antécédents connus d'anémie induite par la zidovudine.

L’administration concomitante, en particulier lors d’un traitement d’attaque, de médicaments potentiellement néphrotoxiques ou myélosuppresseurs (tels que pentamidine systémique, dapsone, pyriméthamine, cotrimoxazole, amphotéricine, flucytosine, ganciclovir, interféron, vincristine, vinblastine et doxorubicine) peut également accroître le risque de survenue d'effets indésirables liés à la zidovudine (voir rubrique 4.8). Dans le cas où un traitement concomitant par Abacavir/Lamivudine/Zidovudine et l'un de ces médicaments s’avère nécessaire, une surveillance attentive de la fonction rénale et des paramètres hématologiques devra être instaurée et, si besoin, la dose de l'un ou de plusieurs de ces médicaments devra être réduite.

Des données limitées issues des essais cliniques n’indiquent pas d’augmentation significative du risque d’effets indésirables liés à la zidovudine co-administrée avec le cotrimoxazole (voir ci-dessus les informations sur les interactions liées à la lamivudine et au cotrimoxazole), la pentamidine en aérosol, la pyriméthamine et l'aciclovir aux doses utilisées en prophylaxie.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

En règle générale, l’utilisation des antirétroviraux pour traiter l'infection par le VIH chez les femmes enceintes, et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson, nécessite de prendre en compte les données obtenues chez l'animal ainsi que l’expérience clinique acquise chez les femmes enceintes. Dans le cas présent, l'utilisation de la zidovudine chez les femmes enceintes, suivie du traitement des nouveau-nés, réduit significativement le taux de transmission materno-fœtale du VIH. Il n’existe pas de donnée sur l’utilisation d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine pendant la grossesse. Un nombre modéré de données chez des femme enceintes prenant les substances actives abacavir, lamivudine et zidovudine sous forme individuelle, mais en association, n’a pas mis en évidence de toxicité malformative (données issues de plus de 300 grossesses exposées au cours du premier trimestre). Un nombre important de données chez des femmes enceintes prenant de la lamivudine ou de la zidovudine n’indique aucune toxicité malformative (données issues de plus de 3 000 grossesses exposées à chacune de ces substances actives au cours du premier trimestre, parmi lesquelles plus de 2 000 grossesses ont été exposées à la fois à la lamivudine et à la zidovudine). Un nombre modéré de données (plus de 600 grossesses exposées au cours du premier trimestre) n'a pas mis en évidence de toxicité malformative pour l'abacavir. Sur la base du nombre modéré de données disponibles, le risque malformatif est peu probable dans l’espèce humaine.

Les substances actives d’ABACAVIR/LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg, comprimé pelliculé peuvent inhiber la réplication cellulaire de l’ADN, la zidovudine a montré un effet carcinogène transplacentaire dans une étude chez l’animal et l’abacavir s’est révélé carcinogène dans des modèles animaux (voir rubrique 5.3). La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.

Dans le cas d'une grossesse survenant chez une patiente co-infectée par le virus de l’hépatite et traitée par un médicament contenant de la lamivudine tel qu’ABACAVIR/LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg, comprimé pelliculé, la possibilité d'une récidive de l'hépatite à l'arrêt de la lamivudine devra être prise en considération.

Dysfonctionnement mitochondrial

Il a été démontré que les analogues nucléosidiques ou nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH et exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques (voir rubrique 4.4).

Allaitement

L’abacavir et ses métabolites sont excrétés dans le lait des rates allaitantes. L’abacavir est également excrété dans le lait humain.

Les données issues de plus de 200 paires mère/enfant traitées pour le VIH indiquent que les concentrations sériques de lamivudine chez les nourrissons allaités par une mère traitée pour le VIH sont très faibles (< 4 % des concentrations sériques de la mère), et diminuent progressivement jusqu'à être indétectables lorsque les nourrissons allaités atteignent l'âge de 24 semaines. Aucune donnée n'est disponible concernant l'innocuité de l’abacavir et de la lamivudine administrés à des nourrissons de moins de trois mois.

Après l’administration d’une dose unique de 200 mg de zidovudine à des femmes infectées par le VIH, la concentration moyenne de zidovudine était la même dans le lait humain et dans le sérum.

Il est recommandé aux mères infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant, quelles que soient les circonstances, afin d’éviter la transmission post-natale du VIH.

Fertilité

Des études réalisées chez l’animal ont montré que ni l'abacavir, ni la lamivudine, ni la zidovudine n'avaient d’effet sur la fécondité (voir rubrique 5.3). Chez l’Homme, la zidovudine s'est révélée sans effet sur le nombre, la morphologie et la mobilité des spermatozoïdes.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Aucune étude n’a été réalisée concernant les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La situation clinique du patient et le profil d’effets indésirables d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine doivent être pris en considération lorsque l’on évalue l’aptitude du patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profile de sécurité Des effets indésirables ont été rapportés lors du traitement de l'infection par le VIH avec l’abacavir, la lamivudine et la zidovudine, pris séparément ou en association. ABACAVIR/LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg, comprimé pelliculé contenant de l’abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine, les effets indésirables associés à ces molécules sont donc attendus.

Tableau récapitulatif des effets indésirables rapportés avec chacune des substances actives

Les effets indésirables rapportés avec l'abacavir, la lamivudine et la zidovudine sont présentés dans le tableau 1. Ils sont classés par systèmes et organes et en fréquence absolue. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes : très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100 à < 1/10), peu fréquent (> 1/1 000 à < 1/100), rare (> 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000). Des précautions doivent être prises pour éliminer une possible réaction d’hypersensibilité si l’un de ces symptômes est observé.

Tableau 1 : Effets indésirables rapportés avec chacun des trois composants d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine Mylan.

Abacavir

Lamivudine

Zidovudine

IMPORTANT : pour toute information sur l’hypersensibilité à l’abacavir, voir les informations ci-dessous et au niveau du paragraphe « Description de certains effets indésirables »

Hypersensibilité à l’abacavir

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent : neutropénie, anémie (toutes deux parfois sévères), thrombocytopénie.

Très rare : érythroblastopénie.

Fréquent : anémie, neutropénie et leucopénie.

Peu fréquent : thrombocytopénie et pancytopénie avec hypoplasie médullaire.

Rare : érythroblastopénie.

Très rare : anémie aplasique.

Affections du système immunitaire

Fréquent : hypersensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : anorexie

Très rare : acidose lactique

Très rare : acidose lactique

Rare : anorexie, acidose lactique en l'absence d'hypoxémie.

Affections psychiatriques

Rare : anxiété, dépression

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées.

Fréquent : céphalées, insomnie.

Très rare : neuropathie périphérique (paresthésie).

Très fréquent : céphalées.

Fréquent : vertiges.

Rare : insomnie, paresthésie, somnolence, baisse de l'acuité intellectuelle, convulsions.

Affections cardiaques

Rare : cardiomyopathie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : toux, symptômes au niveau nasal.

Peu fréquent : dyspnée.

Rare : toux.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : nausées, vomissements, diarrhée.

Rare : pancréatite.

Fréquent : nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée.

Rare : hyperamylasémie, pancréatite.

Très fréquent : nausées.

Fréquent : vomissements, douleurs abdominales et diarrhée.

Peu fréquent : flatulence.

Rare : pigmentation de la muqueuse buccale, altération du goût, dyspepsie, pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : élévations transitoires des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT).

Rare : hépatite.

Fréquent : élévation des taux sanguins des enzymes hépatiques et de la bilirubine.

Rare : anomalies hépatiques telles qu'hépatomégalie importante avec stéatose.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : rash (sans symptôme systémique).

Très rare : érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell.

Fréquent : rash, alopécie.

Peu fréquent : rash et prurit.

Rare : pigmentation des ongles et de la peau, urticaire et sueurs.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent : arthralgie, troubles musculaires.

Rare : rhabdomyolyse.

Fréquent : myalgie.

Peu fréquent : myopathie.

Affections du rein et des voies urinaires

Rare : pollakiurie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Rare : gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent : fièvre, léthargie, fatigue.

Fréquent : fatigue, malaise, fièvre.

Fréquent : malaise.

Peu fréquent : fièvre, douleur généralisée et asthénie.

Rare : frissons, douleur thoracique et syndrome pseudo-grippal.

La plupart des effets listés dans le tableau surviennent fréquemment (nausées, vomissements, diarrhée, fièvre, léthargie, éruption cutanée) chez les patients présentant une réaction d’hypersensibilité à l’abacavir. Par conséquent, chez les patients présentant un de ces symptômes, la présence d’une réaction d’hypersensibilité doit être soigneusement recherchée (voir rubrique 4.4). Des cas d'érythème polymorphe, de syndrome de Stevens Johnson ou de syndrome de Lyell, pour lesquels l'hypothèse d'une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir n'a pu être exclue, ont été très rarement rapportés. Dans ces cas, les médicaments contenant de l'abacavir doivent être définitivement arrêtés.

Description de certains effets indésirables :

Hypersensibilité à l’abacavir

Les signes et symptômes associés à une réaction d’hypersensibilité à l’abacavir sont listés ci-dessous. Ceux-ci ont été identifiés au cours des essais cliniques ou lors du suivi après commercialisation. Les effets indésirables rapportés chez au moins 10 % des patients présentant une réaction d'hypersensibilité apparaissent en gras.

Chez la quasi-totalité des patients présentant une réaction d’hypersensibilité, le syndrome comporte de la fièvre et/ou une éruption cutanée (habituellement maculopapuleuse ou urticarienne). Cependant, certains patients ont présenté une réaction sans fièvre ni éruption cutanée. D’autres symptômes évocateurs d’une hypersensibilité comprennent des symptômes gastro- intestinaux, respiratoires ou généraux tels que léthargie et malaises.

Peau

Éruption cutanée (habituellement maculopapuleuse ou urticarienne)

Tractus gastro-intestinal

Nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, ulcérations buccales

Voies respiratoires

Dyspnée, toux, maux de gorge, syndrome de détresse respiratoire de l’adulte, insuffisance respiratoire

Effets divers

Fièvre, léthargie, malaise, œdème, lymphadénopathie, hypotension, conjonctivite, anaphylaxie

Effets neurologiques/psychiatriques

Céphalées, paresthésie

Effets hématologiques

Lymphopénie

Foie/pancréas

Résultats élevés des tests de la fonction hépatique, hépatite, insuffisance hépatique

Effets musculosquelettiques

Myalgie, rarement myolyse, arthralgie, élévation de la créatine phosphokinase

Urologie

Élévation de la créatinine, insuffisance rénale

Les symptômes liés à cette réaction d’hypersensibilité s’aggravent avec la poursuite du traitement et peuvent menacer le pronostic vital ; dans de rares cas, ils ont été fatals.

La reprise du traitement par abacavir après une réaction d’hypersensibilité entraîne une réapparition rapide des symptômes en quelques heures. Cette récidive est généralement plus sévère que l’épisode initial et peut entraîner une hypotension menaçant le pronostic vital, et conduire au décès. Dans de rares cas, des réactions similaires sont également apparues chez des patients après reprise du traitement par abacavir, alors que ceux-ci n’avaient présenté qu’un seul des symptômes évocateurs d’une réaction d’hypersensibilité (voir ci-dessus) préalablement à l’arrêt du traitement par abacavir ; très rarement des réactions ont également été observées chez des patients pour lesquels le traitement a été réintroduit alors qu’ils ne présentaient au préalable aucun symptôme d’hypersensibilité (c’est-à-dire des patients précédemment considérés comme tolérants à l’abacavir).

Effets hématologiques rapportés avec la zidovudine :

Anémie, neutropénie et leucopénie, plus fréquentes aux doses plus élevées (1 200 – 1 500 mg/jour) et chez les patients infectés par le VIH à un stade avancé de leur maladie (en particulier chez les patients présentant une insuffisance médullaire avant traitement) et particulièrement chez les sujets ayant un taux de lymphocytes CD4 inférieur à 100/mm³. Une diminution des doses ou un arrêt du traitement peut être nécessaire (voir rubrique 4.4). L’anémie peut nécessiter des transfusions.

L’incidence des neutropénies est également supérieure chez les patients ayant de faibles taux de neutrophiles, d’hémoglobine et de vitamine B₁₂ à l’initiation du traitement par la zidovudine.

Acidose lactique :

Des cas d’acidose lactique, parfois fatale, associée habituellement à une hépatomégalie importante et à une stéatose hépatique, ont été observés après administration de zidovudine (voir rubrique 4.4).

Lipoatrophie

Le traitement par zidovudine a été associé à une perte de graisse sous-cutanée qui est le plus visible au niveau du visage, des membres et des fesses. Les patients traités par abacavir/lamivudine/zidovudine doivent être fréquemment examinés et questionnés afin de détecter tout signe évocateur d'une lipoatrophie. En cas de développement avéré de lipoatrophie, le traitement par abacavir/lamivudine/zidovudine ne doit pas être poursuivi (voir rubrique 4.4).

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).

Syndrome de Restauration Immunitaire :

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des cas d’affections auto-immunes (telle que la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportés dans un contexte de restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté varie davantage, et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'initiation du traitement (voir rubrique 4.4).

Ostéonécrose :

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté à ce jour avec Abacavir/Lamivudine/Zidovudine. Excepté les effets indésirables mentionnés, aucun symptôme ou signe spécifique n’a été identifié suite à un surdosage aigu à la zidovudine ou à la lamivudine. Aucun décès n’est survenu et l'évolution a toujours été favorable. Des doses uniques d’abacavir ≤ 1 200 mg et des doses quotidiennes ≤ 1 800 mg ont été administrées au cours des essais cliniques. Aucun effet indésirable inattendu n’a été observé. Les effets de doses plus élevées ne sont pas connus.

En cas de surdosage le patient devra être surveillé pour rechercher d'éventuels signes de toxicité (voir rubrique 4.8) et un traitement symptomatique adapté devra au besoin être mis en œuvre. La lamivudine étant dialysable, une hémodialyse continue peut être réalisée en cas de surdosage, bien que cela n’ait pas été étudié. L’hémodialyse et la dialyse péritonéale semblent n’avoir qu’un effet limité sur l’élimination de la zidovudine, mais facilitent l’élimination du métabolite glucuronoconjugué. Aucune information n’est disponible concernant l’intérêt de la dialyse péritonéale ou de l’hémodialyse pour l’abacavir.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique, antiviraux pour le traitement des infections par le VIH, associations, code ATC : J05AR04.

Mécanisme d’action

L’abacavir, la lamivudine et la zidovudine sont des INTI et puissants inhibiteurs sélectifs des virus VIH-1 et VIH-2.

Les trois médicaments sont métabolisés séquentiellement par des kinases intracellulaires en leurs composés 5’-triphosphatés. La lamivudine-triphosphate, le carbovir-triphosphate (forme active, triphosphatée de l’abacavir) et la zidovudine-triphosphate agissent en tant que substrats et inhibiteurs compétitifs de la transcriptase inverse du VIH. Cependant, leur principale activité antivirale s’exerce grâce à l’incorporation de dérivés monophosphates à l’intérieur de la chaîne d’ADN viral, limitant ainsi l’élongation de la chaîne. Les formes triphosphates de l’abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine présentent une affinité significativement moins marquée pour l’ADN polymérase cellulaire.

Aucun effet antagoniste n’a été observé in vitro avec la lamivudine et les autres médicaments antirétroviraux testés (agents testés : abacavir, didanosine et névirapine). Aucun effet antagoniste n’a été observé in vitro avec la zidovudine et les autres médicaments antirétroviraux testés (agents testés : didanosine et interférons- alpha). En culture cellulaire, l’association de l’abacavir avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) (didanosine, emtricitabine, stavudine ou ténofovir), des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) (névirapine), ou des inhibiteurs de protéases (IP) (amprénavir), n’a pas eu d’effet antagoniste sur l’activité antivirale de l’abacavir.

Résistance in vitro :

La résistance du VIH-1 à la lamivudine résulte de l’apparition de la mutation M184I, ou plus fréquemment, de la mutation M184V proche du site actif de la transcriptase inverse virale.

Des souches de VIH-1 résistantes à l’abacavir ont été sélectionnées in vitro et sont associées à des modifications génotypiques spécifiques dans la région du codon de la transcriptase inverse : (codons M184V, K65R, L74V et Y115F). In vitro, la résistance du virus à l'abacavir apparaît relativement lentement, nécessitant de multiples mutations pour atteindre une augmentation cliniquement significative de la CE₅₀ par rapport à celle observée avec un virus sauvage.

Résistance in vivo (patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux) :

Les mutations M184V ou M184I surviennent chez les patients infectés par le VIH-1, sous traitement antirétroviral contenant de la lamivudine. Dans une étude clinique pivot portant sur l’association fixe de lamivudine et de zidovudine, la plupart des patients ayant présenté un échec virologique sous traitement contenant de l'abacavir ont montré par rapport à l'inclusion, soit l'absence de mutations émergentes liée à un INTI (15 %), soit uniquement la sélection de la mutation M184V ou M184I (78 %). La fréquence globale de sélection des mutations M184V ou M184I était élevée (85 %) et aucune sélection des mutations L74V, K65R et Y115F n'a été observée (voir tableau ci-dessous). Les mutations associées aux analogues de la thymidine (TAM) sélectionnées par la zidovudine ont également été retrouvées (8 %).

Traitement

Abacavir + Dose fixe combinée de lamivudine et zidovudine

Nombre de sujets

282

Nombre d’échecs virologiques

43

Nombre de génotypes sous traitement

40 (100 %)

K65R

0

L74V

0

Y115F

0

M184V/I

34 (85 %)

TAMs¹

3 (8 %)

¹. Nombre de sujets avec au moins une mutation associée aux analogues de la thymidine (TAM).

Des TAM peuvent être sélectionnées lorsque les analogues de la thymidine sont associés à l'abacavir. Dans une méta-analyse de six essais cliniques, il a été montré que les TAM n'étaient pas sélectionnées avec des traitements contenant de l'abacavir sans zidovudine (0/127) mais qu’elles étaient sélectionnées au cours de traitements contenant l'abacavir et la zidovudine, analogue de la thymidine (22/86,26 %). De plus, la sélection des mutations L74V et K65R a été réduite lors de co-administration avec la zidovudine (ZDV) (K65R : sans ZDV : 13/127, 10 % ; avec ZDV : 1/86, 1 % ; L74V : sans ZDV : 51/127, 40 % ; avec ZDV : 2/86, 2 %).

Résistance in vivo (patients préalablement traités par antirétroviraux) :

Les variants M184V ou M184I apparaissent chez les patients infectés par le VIH-1 sous traitement antirétroviral contenant de la lamivudine, conférant un haut niveau de résistance à la lamivudine. Des donnés in vitro suggèrent que le maintien de la lamivudine dans un traitement anti-rétroviral, malgré l’émergence de la mutation M184V, permettrait d’obtenir une activité anti-rétrovirale résiduelle (probablement liée à une altération de la valeur adaptative du virus). La pertinence clinique de ces observations n'a pas été établie. En effet, les données cliniques disponibles sont très limitées et ne permettent pas de tirer de conclusion fiable. Dans tous les cas, l’utilisation d’INTI actifs sur le virus est toujours préférable au maintien du traitement par la lamivudine. Par conséquent, la poursuite du traitement par la lamivudine malgré l’émergence de la mutation M184V ne devra être envisagée que dans les cas où aucun autre INTI actif n'est disponible. De même, la présence de TAM donne lieu à une résistance à la zidovudine.

Une réduction cliniquement significative de la sensibilité à l'abacavir a été démontrée sur des isolats cliniques de patients ayant une réplication virale non contrôlée. Ces patients étaient préalablement traités et résistants à d'autres inhibiteurs nucléosidiques. Dans une méta-analyse de 5 essais cliniques comprenant 166 sujets pour lesquels l'abacavir était ajouté en intensification de traitement, 123 (74 %) avaient la mutation M184V/I, 50 (30 %) avaient la mutation T215Y/F, 45 (27 %) avaient la mutation M41L, 30 (18 %) avaient la mutation K70R, 25 (15 %) avaient la mutation D67N. La mutation K65R était absente, et les mutations L74V et Y115F étaient peu fréquentes (≤ 3 %). Une analyse par un modèle de régression logistique sur la valeur prédictive du génotype (ajustée aux valeurs à l'inclusion de la charge virale plasmatique ARN VIH-1 [ARNv], du taux de lymphocytes CD4+, et du nombre et de la durée des traitements antirétroviraux précédents) a montré une réponse réduite à la semaine 4 lorsqu’au moins 3 mutations associées à une résistance aux INTI étaient présentes (p = 0.,015) et à la semaine 24 lorsqu’au moins 4 mutations étaient présentes (p ≤ 0,012). De plus, l'insertion en position 69 ou la mutation Q151M, habituellement associée aux mutations A62V, V75I, F77L et F116Y, entraîne un haut niveau de résistance à l'abacavir.

Mutation sur la transcriptase inverse à l’inclusion

Semaine 4

(n = 166)

n

Variation moyenne de l’ARNv (log₁₀ c/ml)

Pourcentage de patients avec ARNv < 400 copies/ml

Aucune

15

- 0,96

40 %

M184V isolée

75

- 0,74

64 %

Une seule mutation liée aux INTI

82

- 0,72

65%

Deux mutations liées aux INTI

22

- 0,82

32 %

Trois mutations liées aux INTI

19

- 0,30

5 %

Au moins 4 mutations liées aux INTI

28

- 0,07

11 %

Résistance phénotypique et résistance croisée

La résistance phénotypique à l'abacavir nécessite l'association de la mutation M184V avec au moins une autre mutation sélectionnée par l'abacavir, ou l'association de la mutation M184V avec de multiples TAM. Une résistance phénotypique croisée à d'autres INTI avec les seules mutations M184V ou M184I est limitée. La zidovudine, la didanosine, la stavudine, et le ténofovir maintiennent leurs activités antirétrovirales sur ces variants du VIH-1. La présence de la mutation M184V avec la mutation K65R donne lieu à une résistance croisée entre l'abacavir, le ténofovir, la didanosine et la lamivudine. La présence de la mutation M184V avec la mutation L74V donne lieu à une résistance croisée entre l'abacavir, la didanosine et la lamivudine. La présence de la mutation M184V avec la mutation Y115F donne lieu à une résistance croisée entre l’abacavir et la lamivudine. Les algorithmes de résistance actuellement recommandés doivent être suivis pour une utilisation appropriée de l'abacavir.

Les résistances croisées entre l’abacavir, la lamivudine ou la zidovudine et les antirétroviraux d'autres classes, par exemple les IP ou les INNTI, sont peu probables.

Efficacité clinique et sécurité

L’association abacavir – lamivudine – zidovudine a été comparée à l’association indinavir – lamivudine – zidovudine chez des patients n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux au cours d’une étude randomisée, en double aveugle, double placebo. En raison du taux élevé de sorties d’essai prématurées (42 % des patients avaient arrêté le traitement randomisé à la semaine 48), aucune conclusion définitive n’a pu être établie quant à l’équivalence de ces deux associations de traitements à la semaine 48. Bien qu’un effet antiviral similaire ait été observé entre le schéma d’associations contenant l’abacavir et celui contenant l’indinavir en terme de pourcentage de patients ayant une charge virale indétectable (≤ 400 copies/ml ; analyse en intention de traiter (ITT) : 47 % vs 49 % ; analyse type « per protocol » : 86 % vs 94 %, pour les associations contenant respectivement de l’abacavir et de l’indinavir), les résultats ont été en faveur de l’association contenant de l’indinavir, particulièrement dans le groupe de patients ayant une charge virale initiale élevée (> 100 000 copies/ml ; ITT : 46 % vs 55 % ; analyse type « per protocol » : 84 % vs 93 %, pour les traitements contenant respectivement de l’abacavir et de l’indinavir).

Essai ACTG5095 : cet essai randomisé (1:1:1), en double-aveugle, contrôlé versus placebo, réalisé chez 1 147 patients adultes infectés par le VIH-1 et n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral, a comparé 3 schémas thérapeutiques : l'association zidovudine (ZDV), lamivudine (3TC), abacavir (ABC), éfavirenz (EFV) ; l'association ZDV/3TC/EFV ; et l’association ZDV/3TC/ABC. Après une période de suivi médiane de 32 semaines, la trithérapie comportant les trois nucléosides ZDV/3TC/ABC s'est révélée inférieure aux deux autres bras sur le plan virologique, indépendamment de la charge virale à l'inclusion (< ou > 100 000 copies/ml) : 26 % des sujets du bras ZDV/3TC/ABC, 16 % des sujets du bras ZDV/3TC/EFV et 13 % des sujets du bras traité par l’association des 4 médicaments se sont avérés en échec virologique (ARN - VIH > 200 copies/ml). À la semaine 48, la proportion de sujets ayant une charge virale (ARN - VIH < 50 copies/ml) était respectivement de 63 %, 80 % et 86 % dans les bras ZDV/3TC/ABC, ZDV/3TC/EFV et ZDV/3TC/ABC/EFV. Le Comité de Suivi des Données de Tolérance de l'étude (DSMB) a dès lors décidé d'arrêter le bras ZDV/3TC/ABC en raison du nombre plus élevé de sujets en échec virologique. Les 2 autres bras ont été poursuivis en maintenant l’aveugle. Après une période de suivi médiane de 144 semaines, 25 % des sujets du bras ZDV/3TC/ABC/EFV et 26 % des sujets du bras ZDV/3TC/EFV se sont avérés en échec virologique. Aucune différence significative n'a été observée entre les 2 bras en ce qui concerne le délai de survenue du premier échec virologique (p = 0,73, log-rank test). Dans cette étude, l'ajout d'ABC à l'association ZDV/3TC/EFV n'a pas amélioré l'efficacité de manière significative.

ZDV/3TC/ABC

ZDV/3TC/EFV

ZDV/3TC/ABC/EFV

Échec virologique (ARN – VIH > 200 copies/ml)

32 semaines

26 %

16 %

13 %

144 semaines

-

26 %

25 %

Succès virologique (ARN – VIH < 50 copies/ml à 48 semaines)

63 %

80 %

86 %

Lors d’un essai pilote en ouvert, en cours chez un petit nombre de patients n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux et traités par l’association abacavir, lamivudine, zidovudine et éfavirenz, la proportion de patients ayant une charge virale indétectable (< 400 copies/ml) était d’environ 90 % dont 80 % avaient une charge virale < 50 copies/ml après 24 semaines de traitement.

Il n’existe actuellement aucune donnée sur l’utilisation d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine chez les patients lourdement prétraités, les patients en échec aux autres traitements, ou les patients à un stade avancé de la maladie (taux de CD4 < 50/mm³).

Chez les patients lourdement prétraités, le bénéfice de cette association de nucléosides dépendra de la nature et de la durée du traitement antérieur qui a pu être à l’origine de la sélection de souches mutantes du VIH-1 présentant une résistance croisée à l'abacavir, la lamivudine ou la zidovudine.

À ce jour, les données sur l’efficacité et la tolérance d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine, co-administré avec des INTI ou des IP, sont insuffisantes.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après administration orale, l’abacavir, la lamivudine et la zidovudine sont absorbés rapidement et efficacement au niveau du tractus gastro-intestinal. Chez l’adulte, la biodisponibilité absolue après administration orale de l’abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine est respectivement d’environ 83 %, 80 à 85 % et 60 à 70 %.

Dans une étude pharmacocinétique chez des patients infectés par le VIH-1, les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre de l’abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine après co-administration d’un comprimé associant la lamivudine et la zidovudine et d’un comprimé d’abacavir ont été comparables à ceux mesurés après administration d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine seul. Ces paramètres ont été aussi comparables à ceux obtenus dans l’étude de bioéquivalence chez les volontaires sains recevant Abacavir/Lamivudine/Zidovudine.

Une étude a évalué la bioéquivalence entre Abacavir/Lamivudine/Zidovudine comprimé et la co-administration d’abacavir 300 mg comprimé - lamivudine 150 mg comprimé - zidovudine 300 mg comprimé. L’influence de la nourriture sur le taux et la vitesse d’absorption a aussi été étudiée. Une bioéquivalence basée sur l’ASC_0-∞ et la C_max a été démontrée entre Abacavir/Lamivudine/Zidovudine et la co-administration abacavir 300 mg comprimé - lamivudine 150 mg comprimé - zidovudine 300 mg comprimé donnés séparément. La nourriture diminue la vitesse d’absorption d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine avec une légère diminution de la C_max (moyenne : 18 – 32 %) et un allongement du T_max (environ 1 heure) mais pas du taux d’absorption (ASC_0-∞). Ces modifications ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes et aucune restriction alimentaire n’est recommandée lors de l’administration d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine.

Les valeurs plasmatiques moyennes (CV), à l'équilibre, de C_max d'abacavir, de lamivudine et de zidovudine mesurées chez les patients, après administration d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine à la dose recommandée (un comprimé deux fois par jour), sont respectivement de 3,49 μg/ml (45 %), 1,33 μg/ml (33 %) et 1,56 μg/ml (83 %). Les valeurs correspondantes de C_min n'ont pas pu être établies pour l'abacavir et sont de : 0,14 μg/ml (CV : 70 %) pour la lamuvudine et 0,01 μg/ml (CV : 64 %) pour la zidovudine. Les valeurs moyennes (CV) de l'Aire Sous la Courbe de l'abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine sur un intervalle d'administration de 12 heures, sont respectivement de 6,39 μg.h/ml (31 %), 5,73 μg.h/ml (31 %) et 1,50 μg.h/ml (47 %).

Une augmentation modérée de la C_max (28 %) de la zidovudine a été observée en cas de co-administration avec la lamivudine. Toutefois, l’exposition globale (ASC) n’a pas été significativement modifiée. La zidovudine n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique de la lamivudine. Une diminution de la C_max de la zidovudine (20 %) et de la lamivudine (35 %) a été observée avec l’abacavir.

Distribution

Après injection intraveineuse d’abacavir, de lamivudine et de zidovudine, le volume de distribution moyen est de respectivement 0,8 l/kg, 1,3 l/kg et 1,6 l/kg. Aux doses thérapeutiques, la lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire. La liaison de la lamivudine à l’albumine, principale protéine plasmatique, est faible. (< 36 % de liaison à l’albumine sérique, in vitro). La liaison de la zidovudine aux protéines plasmatique est de 34 à 38 %. Les études de liaison aux protéines plasmatiques réalisées in vitro ont montré une liaison faible à modérée de l’abacavir aux protéines plasmatiques humaines (environ 49 %) à des concentrations thérapeutiques d’abacavir. Ceci indique un faible risque d’interactions médicamenteuses par déplacement de la liaison aux protéines plasmatiques.

Des interactions mettant en jeu un déplacement des sites de liaison sont peu probables avec Abacavir/Lamivudine/Zidovudine.

Les données montrent que l’abacavir, la lamivudine et la zidovudine traversent le système nerveux central (SNC)la barrière hémato-méningée et diffusent dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). Deux à quatre heures après administration orale, le rapport moyen des concentrations LCR/sérum de la lamivudine et de la zidovudine est respectivement d’environ 0,12 et 0,50. La relation entre l’importance réelle de la pénétration de la lamivudine dans le SNC et un quelconque bénéfice clinique n’est pas connue.

Les études réalisées avec l’abacavir ont montré un ratio des ASC d’abacavir « LCR/plasma » entre 30 et 44 %. Les valeurs mesurées pour les pics de concentration sont 9 fois supérieures aux valeurs de CI₅₀ de l’abacavir (0,08 μg/ml ou 0,26 μM) lorsque l’abacavir a été administré à une posologie de 600 mg deux fois par jour.

Biotransformation

La lamivudine est peu métabolisée. Elle est essentiellement éliminée par excrétion rénale sous forme inchangée. La possibilité d’interactions métaboliques médicamenteuses avec la lamivudine est faible en raison d’un métabolisme hépatique limité (5-10 %) et d’un faible taux de liaison plasmatique.

Le composé 5’-glucuronoconjugué de la zidovudine est le principal métabolite retrouvé au niveau plasmatique et urinaire. Il représente environ 50 à 80 % de la dose administrée excrétée par voie rénale. Un autre métabolite de la zidovudine, la 3’-amino 3’-déoxythymidine (AMT), a été identifié après administration par voie intraveineuse.

L’abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. Environ 2 % de la dose administrée sont excrétés au niveau rénal sous forme inchangée. Chez l’Homme, l’abacavir est principalement métabolisé par l’alcool déshydrogénase et la glucuronyl-transférase. Ceci conduit à la formation de l’acide 5’-carboxylique et du 5’-glucuronoconjugué qui représentent environ 66 % de la dose administrée retrouvée dans les urines.

Élimination

La demi-vie d’élimination de la lamivudine est comprise entre 5 et 7 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d’environ 0,32 l/h/kg, avec une élimination essentiellement rénale (> 70 %) par le système de transport cationique organique. Des études chez l’insuffisant rénal ont montré que l’élimination de la lamivudine était altérée en cas d’atteinte de la fonction rénale. La posologie doit être diminuée chez les patients ayant une clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min (voir rubrique 4.2).

D’après des études portant sur la zidovudine par voie intraveineuse,, la demi-vie terminale moyenne est de 1,1 heure et la clairance systémique moyenne est de 1,6 l/h/kg. La clairance rénale de la zidovudine est de l’ordre de 0,34 l/h/kg, indiquant une filtration glomérulaire et un mécanisme de sécrétion tubulaire active au niveau rénal. Les concentrations de zidovudine sont augmentées chez les patients ayant une insuffisance rénale avancée.

La demi-vie moyenne de l’abacavir est d’environ 1,5 h. Après administration de doses répétées d’abacavir (300 mg, 2 fois/jour), aucune accumulation significative d’abacavir n’a été observée. L’élimination de l’abacavir se fait par métabolisme hépatique suivie d’une excrétion des métabolites préférentiellement dans les urines. Au niveau urinaire, l’abacavir sous forme inchangée et les différents métabolites représentent environ 83 % de la dose administrée, le reste étant éliminé au niveau des fèces.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Les données pharmacocinétiques ont été obtenues pour l’abacavir, la lamivudine et la zidovudine utilisés séparément. Chez le patient cirrhotique, des données limitées suggèrent qu’une accumulation de zidovudine peut apparaître chez les patients insuffisants hépatiques en raison d’une diminution de la glucuronoconjugaison. Les données obtenues chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère montrent que la pharmacocinétique de la lamivudine n’est pas significativement affectée par une altération de la fonction hépatique.

L’abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. La pharmacocinétique de l’abacavir a été étudiée chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5-6) recevant une dose unique de 600 mg ; la valeur médiane (intervalle) de l'ASC a été de 24,1 (10,4 à 54,8) µg.h/ml. Les résultats ont montré que l’ASC et la demi-vie d’élimination de l’abacavir ont été en moyenne (IC 90%) augmentées respectivement d’un facteur 1,89 [1,32 ; 2,70] et 1,58 [1,22 ; 2,04]. Aucune recommandation définitive de réduction des doses n’est possible chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère en raison de la grande variabilité de l’exposition en abacavir dans cette population de patients. Sur la base des données obtenues avec l’abacavir, l’abacavir/lamivudine/zidovudine n’est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.

Insuffisance rénale

La demi-vie d’élimination observée pour la lamivudine est comprise entre 5 et 7 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d’environ 0,32 l/h/kg, avec une élimination essentiellement rénale (> 70 %) par le système de transport cationique organique. Des études chez l’insuffisant rénal ont montré que l’élimination de la lamivudine était altérée en cas d’atteinte de la fonction rénale.

D’après des études portant sur la zidovudine par voie intraveineuse, la demi-vie terminale moyenne est de 1,1 heure et la clairance systémique moyenne est de 1,6 l/h/kg. La clairance rénale de la zidovudine est de l’ordre de 0,34 l/h/kg, indiquant une filtration glomérulaire et un mécanisme de sécrétion tubulaire active au niveau rénal. Les concentrations de zidovudine sont augmentées chez les patients ayant une insuffisance rénale avancée.

L’abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique avec environ 2 % de la dose administrée excrétés sous forme inchangée au niveau urinaire. La pharmacocinétique de l’abacavir chez les patients au stade terminal d’insuffisance rénale est similaire à celle des patients ayant une fonction rénale normale. Aucune réduction posologique n’est donc nécessaire chez les patients avec insuffisance rénale.

Chez les patients ayant une atteinte de la fonction rénale (clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min), il est recommandé d’administrer séparément l’abacavir, la lamivudine et la zidovudine car les doses de lamivudine et de zidovudine doivent être adaptées. L’administration d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine est contre-indiquée chez les patients atteints d’insuffisance rénale au stade terminal (voir rubrique 4.3).

Sujets âgés

Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez les patients de plus de 65 ans.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Chez l’animal, aucune donnée n’est disponible après traitement par l’association abacavir, lamivudine et zidovudine. Les principaux effets toxiques observés sur le plan clinique après l’administration de ces trois médicaments ont été : anémie, neutropénie et leucopénie.

Mutagénicité et carcinogénicité

L’abacavir, la lamivudine et la zidovudine ne se sont pas avérés mutagènes dans les tests bactériologiques, mais comme d’autres analogues nucléosidiques, ils ont montré une inhibition de la réplication cellulaire de l’ADN dans des tests in vitro sur des cellules de mammifères tel que le test du lymphome de souris.

La lamivudine n'est pas génotoxique in vivo aux posologies permettant d'obtenir des concentrations plasmatiques 40 à 50 fois supérieures aux taux plasmatiques cliniques. Un effet clastogène a été observé avec la zidovudine lors du test du micronucléus chez la souris et le rat, après administration orale de doses répétées. Un nombre plus important de cassures chromosomiques a été également observé au niveau des lymphocytes du sang périphérique de patients atteints de SIDA et traités par la zidovudine.

Une étude pilote a démontré que la zidovudine est incorporée à l'ADN nucléaire des leucocytes chez les sujets adultes, y compris les femmes enceintes, recevant de la zidovudine pour le traitement de l'infection par le VIH-1 ou pour la prévention de la transmission virale materno-fœtale. La zidovudine est également incorporée à l'ADN des leucocytes du sang de cordon des nouveau-nés dont les mères étaient traitées par la zidovudine. Une étude de génotoxicité transplacentaire réalisée chez le singe a comparé la zidovudine seule par rapport à l'association zidovudine-lamivudine, avec une exposition comparable à l’Homme. Chez les fœtus exposés in utero à l'association, cette étude a démontré une incorporation des analogues nucléosidiques à l'ADN plus importante dans divers organes du fœtus ainsi qu'un nombre plus important de raccourcissements des télomères par rapport, à ceux exposés uniquement à la zidovudine. La signification clinique de ces résultats est inconnue.

L’abacavir présente un faible potentiel d’induction d’aberrations chromosomiques à la fois in vitro et in vivo pour les plus fortes concentrations testées. Tout risque potentiel chez l'Homme devra donc être évalué en considérant les bénéfices attendus du traitement.

Le potentiel carcinogène de l’association abacavir-lamivudine-zidovudine n’a pas été testé.

Au cours des études de carcinogénicité à long terme réalisées chez le rat et la souris après administration orale de lamivudine, aucun potentiel carcinogène n’a été mis en évidence. Dans les études de carcinogenèse réalisées chez la souris et le rat après administration orale de zidovudine, des tumeurs épithéliales vaginales d'apparition tardive ont été observées. Une étude de carcinogenèse intravaginale a été réalisée ultérieurement et a confirmé l'hypothèse selon laquelle les tumeurs vaginales étaient le résultat d'une exposition locale, à long terme, de l'épithélium vaginal du rongeur à des concentrations élevées de zidovudine non métabolisée dans l'urine. Aucune autre tumeur liée à la zidovudine n’a été observée chez les animaux mâles ou femelles des deux espèces.

Deux études supplémentaires de carcinogenèse transplacentaire ont été réalisées chez la souris. Dans une étude réalisée par l’US National Cancer Institute, la zidovudine a été administrée aux doses maximales tolérées à des souris gravides du 12^e au 18^e jour de gestation. Un an après la naissance, on a observé une incidence accrue de tumeurs pulmonaires, hépatiques et de l'appareil reproducteur femelle chez les souriceaux exposés à la plus forte dose (420 mg/kg de poids corporel à terme).

Dans une seconde étude, la zidovudine a été administrée à des doses ≤ 40 mg/kg à des souris pendant 24 mois, l'exposition débutant avant la naissance, au 10^e jour de gestation. Les seuls effets attribuables au traitement ont été des tumeurs épithéliales vaginales d'apparition tardive, qui ont été observées avec une incidence et une période d'apparition semblables à celles de l'étude de carcinogenèse orale standard. La seconde étude ne fournit ainsi aucune preuve d’une activité cancérigène transplacentaire de la zidovudine.

En conclusion, même si l’augmentation de l’incidence des tumeurs observée dans la première étude de carcinogenèse transplacentaire représentent un risque hypothétique, ceci doit être mis en balance avec le bénéfice thérapeutique démontré.

Les études de carcinogenèse après administration d’abacavir par voie orale chez le rat et la souris ont montré une augmentation de l’incidence des tumeurs bénignes et malignes. Les tumeurs malignes ont été observées au niveau des glandes préputiales (mâles) et clitoridiennes (femelles) des deux espèces, de la glande thyroïde des rats mâles, ainsi qu’au niveau du foie, de la vessie, des ganglions lymphatiques et du tissu sous-cutané des rats femelles.

La majorité de ces tumeurs sont survenues aux plus fortes doses d’abacavir administrées (330 mg/kg/jour chez la souris et 600 mg/kg/jour chez le rat), à l’exception de la tumeur de la glande préputiale, qui est survenue à une dose de 110 mg/kg chez la souris. L’exposition systémique chez la souris et le rat, à la dose sans effet, était équivalente à respectivement 3 et 7 fois celle observée chez l’Homme au cours du traitement.

Bien que la pertinence clinique de ces résultats soit inconnue, ces données suggèrent que le bénéfice clinique potentiel attendu l’emporte sur le risque carcinogène chez l’Homme.

Toxicité à doses répétées

Au cours des études toxicologiques, une augmentation du poids du foie a été observée chez le rat et le singe après l’administration d’abacavir. La pertinence clinique de ces observations est inconnue. Au cours des essais cliniques, aucune hépatotoxicité de l’abacavir n’a été mise en évidence. De plus, une autoinduction du métabolisme de l’abacavir ou l’induction du métabolisme d’autres médicaments métabolisés au niveau hépatique n’a pas été observée chez l’Homme.

Chez la souris et le rat, une dégénérescence myocardique discrète a été observée après administration d’abacavir sur une période de deux ans. L’exposition systémique était équivalente à 7 à 24 fois l’exposition systémique attendue chez l’Homme. La pertinence clinique de ces résultats n’est pas connue.

Toxicologie de la reproduction

Aucun signe de tératogénicité n’est apparu lors des études réalisées chez l’animal avec la lamivudine. Cependant, des observations indiquent une augmentation de la létalité embryonnaire précoce chez la lapine suite à une exposition systémique relativement faible et comparable à celle obtenue chez l’Homme. Un effet similaire n’a pas été observé chez le rat, même après une exposition systémique très élevée.

Des effets similaires ont été observés chez ces deux espèces avec la zidovudine, uniquement après une exposition systémique très élevée. La zidovudine administrée à des doses materno-toxiques chez des rats pendant la période d’organogenèse a montré une augmentation de la fréquence des malformations. Aucune preuve de l’augmentation de la fréquence d’anomalies fœtales n’a été cependant observée aux doses plus faibles.

Une toxicité de l’abacavir sur le développement embryonnaire et fœtal a été observée chez le rat et non retrouvée chez le lapin. Ces observations incluaient une diminution du poids des fœtus, un œdème fœtal, ainsi qu’une augmentation des modifications/malformations squelettiques, une augmentation des morts intra-utérines précoces et des mort-nés. Au vu de cette toxicité embryo-fœtale, aucune conclusion ne peut être tirée quant au potentiel tératogène de l’abacavir.

Une étude de fertilité chez le rat a montré que l’abacavir n’a pas d’effet sur la fertilité des animaux mâles ou femelles. Il en est de même pour la lamivudine et la zidovudine. Aucun effet de la zidovudine sur le nombre, la morphologie et la mobilité des spermatozoïdes chez l’Homme n’a été mis en évidence.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline (PH 102), silice colloïdale anhydre, carboxyméthylamidon sodique (type A), stéarate de magnésium.

Pelliculage

Opadry Vert 03B510004 contenant : hypromellose 6cP, dioxyde de titane (E171), macrogol 400, laque aluminique d’indigotine (E132), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

Plaquettes : 2 ans.

Flacons : 2 ans.

Après première ouverture du flacon, le médicament doit être conservé maximum 60 jours.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Plaquettes : À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Flacons : Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

30, 50 x 1 (dose unitaire), 60, 60 x 1 (dose unitaire), 90 et 120 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/ACLAR/Aluminium)

30, 50 x 1 (dose unitaire), 60, 60 x 1 (dose unitaire), 90 et 120 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium)

60 comprimés pelliculés en flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) avec bouchon opaque blanc en polypropylène sécurisé avec film en aluminium scellé par induction

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

MYLAN S.A.S

117 ALLÉE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 224 4 0 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/ACLAR/Aluminium).

· 34009 301 224 6 4 : 50 comprimés sous plaquettes (PVC/ACLAR/Aluminium).

· 34009 301 224 7 1 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/ACLAR/Aluminium).

· 34009 301 224 8 8 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 301 224 9 5 : 50 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 301 225 0 1 : 60 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 301 225 2 5 : 60 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 301 230 9 6 : 50x1 comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/ACLAR/Aluminium).

· 34009 301 231 0 2 : 60x1 comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/ACLAR/Aluminium).

· 34009 301 231 2 6 : 50x1 comprimés pelliculés sous plaquettes prédécoupées unitaires (Aluminium/Aluminium).

· 34009 301 231 3 3 : 60x1 comprimés pelliculés sous plaquettes prédécoupées unitaires (Aluminium/Aluminium).

· 34009 550 449 4 9 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/ACLAR/Aluminium).

· 34009 550 449 5 6 : 120 comprimés sous plaquettes (PVC/ACLAR/Aluminium).

· 34009 550 449 6 3 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 550 449 7 0 : 120 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 26/11/2021

Dénomination du médicament

ABACAVIR/LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg, comprimé pelliculé

Abacavir/Lamivudine/Zidovudine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

IMPORTANT – Réactions d'hypersensibilité

Ce médicament contient de l’abacavir, qui est également une substance active de médicaments tels que :

- l’association abacavir/lamivudine/zidovudine ;

- l’association abacavir/lamivudine ;

- l’abacavir.

Certaines personnes prenant de l'abacavir peuvent développer une réaction d'hypersensibilité (une réaction allergique grave), qui peut menacer le pronostic vital en cas de poursuite d’un traitement contenant de l’abacavir.

Vous devez lire attentivement toutes les informations du paragraphe « Réactions d'hypersensibilité » figurant dans l'encadré à la rubrique 4.

Une Carte de Mise en Garde est incluse dans la boîte de ce médicament pour vous rappeler, ainsi qu’à l’équipe médicale, le risque d'hypersensibilité à l'abacavir. Détachez cette carte et conservez-la sur vous en permanence.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce qu’ABACAVIR/LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre ABACAVIR/LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre ABACAVIR/LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver ABACAVIR/LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg, comprimé pelliculé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

ABACAVIR/LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg, comprimé pelliculé est indiqué dans le traitement de l'infection par le VIH (Virus de l’Immunodéficience Humaine) chez l'adulte.

Ce médicament contient trois substances actives qui sont utilisées pour traiter l'infection par le VIH : l’abacavir, la lamivudine et la zidovudine. Ces trois substances actives appartiennent toutes à une classe de médicaments antirétroviraux appelés analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (INTI).

Ce médicament vous aide à contrôler votre maladie. Ce médicament ne guérit pas l'infection par le VIH ; il diminue la quantité de virus dans votre corps, et la maintient à un niveau bas. Ceci permet à votre corps d'augmenter le nombre de cellules CD4 dans votre sang. Les cellules CD4 sont un type de globule blanc, important pour aider votre corps à combattre les infections.

Tout le monde ne répond pas au traitement par ce médicament de manière identique. Votre médecin s'assurera régulièrement de l'efficacité de votre traitement.

Ne prenez jamais ABACAVIR/LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg, comprimé pelliculé :

· si vous êtes allergique (hypersensible) à :

o l'abacavir, ou à n'importe quel autre médicament contenant de l’abacavir – comme par exemple l’association abacavir/lamivudine/zidovudine ou abacavir/lamivudine ;

o à la lamivudine ;

o à la zidovudine ;

o ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6.

Lisez attentivement toutes les informations relatives aux réactions d'hypersensibilité à la rubrique 4 :

· si vous avez des problèmes graves au niveau des reins ;

· si vous avez un taux très bas de globules rouges (anémie) ou de globules blancs (neutropénie).

Si vous pensez être dans l'un de ces cas, vérifiez-le auprès de votre médecin.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre ABACAVIR/LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg, comprimé pelliculé.

Certaines personnes traitées par ce médicament sont plus à risque de développer des effets indésirables graves. Vous devez être conscient de l'augmentation de ce risque :

· si vous avez une maladie hépatique modérée ou sévère ;

· si vous avez déjà eu une maladie du foie, y compris une augmentation de la taille du foie, ou de la graisse dans le foie, une hépatite B ou C (si vous êtes infecté par le virus de l'hépatite B, n'arrêtez pas ce médicament sans l'avis de votre médecin, car votre hépatite peut se réactiver) ;

· si votre médecin vous a indiqué que vos autres médicaments pouvaient affecter votre foie, ou si vous consommez des quantités excessives d’alcool ;

· si vous souffrez d'un important surpoids (particulièrement si vous êtes une femme) ;

· si vous êtes diabétique (votre médecin peut avoir besoin d’ajuster la quantité d'insuline ou de comprimés que vous prenez), ou si vous avez été informé que vous aviez, ou présentiez le risque d’avoir, un taux élevé de sucres dans le sang ;

· si vous avez des problèmes avec votre moelle osseuse (substance présente à l’intérieur des os qui aide à produire les cellules du sang).

Si vous vous trouvez dans l'un de ces cas, parlez-en à votre médecin avant de prendre ce médicament. Vous pourriez avoir besoin d'examens supplémentaires, y compris des analyses de sang, tant que vous prendrez votre médicament. Pour plus d'informations, reportez-vous à la rubrique 4.

Réactions d’hypersensibilité à l’abacavir

Même les patients qui ne sont pas porteurs du gène HLA-B*5701 peuvent développer une réaction d'hypersensibilité (une réaction allergique grave).

Lisez attentivement toutes les informations concernant les réactions d'hypersensibilité à la rubrique 4 de cette notice.

Votre médecin devrait vérifier si vous avez ce gène avant de commencer à prendre ABACAVIR/LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg, comprimé pelliculé. Si vous savez que vous avez ce gène, parlez-en à votre médecin avant de prendre ce médicament.

Risque de crise cardiaque

Il n’est pas exclu que l'abacavir pourrait être associé à une augmentation du risque de crise cardiaque.

Si vous avez des problèmes cardiaques, si vous fumez ou si vous souffrez de maladies augmentant votre risque d'avoir une maladie cardiaque, telles qu'une hypertension, une augmentation du taux de graisses dans le sang (triglycérides et cholestérol) ou un diabète, informez-en votre médecin. N'arrêtez pas ABACAVIR/LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sauf si votre médecin vous conseille de le faire.

Soyez vigilant en cas de symptômes importants

Certaines personnes prenant ce médicament développent d'autres maladies, qui peuvent être graves. II est nécessaire que vous connaissiez les signes et les symptômes importants devant vous alerter pendant votre traitement par ce médicament.

Prenez connaissance des informations contenues dans le paragraphe « Quels sont les autres effets indésirables éventuels de ABACAVIR/LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg, comprimé pelliculé » à la rubrique 4 de cette notice.

Protégez les autres

L'infection par le VIH se transmet par relation sexuelle avec une personne infectée, ou par contact avec du sang contaminé (par exemple, en cas de partage d'aiguilles pour injection). Vous pouvez transmettre le VIH même si vous prenez ce médicament, bien que ce risque soit diminué par la prise de traitements antirétroviraux efficaces. Discutez avec votre médecin des précautions à prendre pour éviter de contaminer d’autres personnes.

Enfants et adolescents

Sans objet.

Autres médicaments et ABACAVIR/LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg, comprimé pelliculé

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris des médicaments à base de plantes ou d'autres médicaments obtenus sans ordonnance.

N'oubliez pas de prévenir votre médecin ou votre pharmacien si vous commencez à prendre un nouveau médicament pendant votre traitement par ABACAVIR/LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg, comprimé pelliculé.

Ne prenez pas les médicaments suivants avec ce médicament :

· la stavudine ou l’emtricitabine, utilisées dans le traitement de l'infection par le VIH ;

· d’autres médicaments contenant de la lamivudine, utilisés dans le traitement de l’infection par le VIH ou de l’infection par le virus de l’hépatite B ;

· la ribavirine, utilisée dans le traitement des infections virales ;

· de fortes doses de cotrimoxazole, un antibiotique ;

· la cladribine, utilisée pour traiter la leucémie à tricholeucocytes.

Prévenez votre médecin si vous êtes traités par l'un de ces médicaments.

Certains médicaments sont susceptibles de faire apparaître plus fréquemment des effets indésirables, ou d'aggraver des effets indésirables existants.

Ceux-ci comprennent :

· le valproate de sodium, utilisé dans le traitement de l'épilepsie ou d’un type de dépression connu sous le nom de trouble maniaque ;

· l'interféron ou le ganciclovir, utilisés dans le traitement d’infections virales ;

· la pyriméthamine, utilisée dans le traitement du paludisme et d'autres infections parasitaires ;

· la dapsone, utilisée pour prévenir la pneumonie et traiter les infections de la peau ;

· le fluconazole ou la flucytosine, utilisés dans le traitement des infections fongiques telles que la candidose ;

· la pentamidine ou l'atovaquone, utilisées dans le traitement des infections parasitaires telles que les pneumonies à Pneumocystis jirovecii (souvent désignées par PPC) ; l'amphotéricine ou le cotrimoxazole, utilisés dans le traitement des infections fongiques et bactériennes ;

· le probénécide, utilisé dans le traitement de la goutte et d'autres affections similaires, et donné avec certains antibiotiques de manière à en améliorer l'efficacité ;

· la méthadone, utilisée comme substitut de l'héroïne ;

· la vincristine, la vinblastine ou la doxorubicine, utilisées dans le traitement du cancer.

Prévenez votre médecin si vous prenez l'un de ces médicaments.

Certains médicaments peuvent interagir avec ce médicament.

Ceux-ci comprennent :

· la clarithromycine, un antibiotique ; si vous êtes traité par la clarithromycine, prenez votre dose au moins 2 heures avant ou après celle de ce médicament ;

· la phénytoïne, utilisée dans le traitement de l'épilepsie ; prévenez votre médecin si vous prenez de la phénytoïne. Il peut être amené à surveiller votre état pendant votre traitement par ce médicament.

· les médicaments (généralement sous forme liquide) contenant du sorbitol et autres alcools de sucre (tels que xylitol, mannitol, lactitol ou maltitol), s’ils sont utilisés régulièrement. Prévenez votre médecin ou pharmacien si vous prenez l’un de ces médicaments.

Méthadone et ABACAVIR/LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg, comprimé pelliculé :

L'abacavir augmente la vitesse à laquelle la méthadone est éliminée de votre corps. Si vous prenez de la méthadone, vous devrez faire l'objet de contrôles afin de déceler d'éventuels symptômes de manque et votre dose de méthadone pourra être éventuellement modifiée.

ABACAVIR/LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg, comprimé pelliculé avec des aliments, boissons et de l’alcool

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Grossesse

Si vous êtes enceinte, si une grossesse survient ou si vous planifiez une grossesse, discutez avec votre médecin des risques encourus et des bénéfices attendus du traitement par ce médicament pendant la grossesse, pour vous et votre bébé.

Ce médicament, comme d'autres médicaments similaires, peut causer des effets indésirables chez le fœtus. Si vous avez pris de l’abacavir/lamivudine/zidovudine pendant votre grossesse, votre médecin pourra vous prescrire des analyses de sang régulières et d'autres examens diagnostiques pour surveiller le développement de votre enfant. Chez les enfants dont la mère a été traitée par des INTI pendant la grossesse, le bénéfice attendu de la protection contre l’infection par le VIH est supérieur au risque de survenue d’effets indésirables.

Allaitement

Les femmes infectées par le VIH ne doivent pas allaiter, l'infection par le VIH pouvant se transmettre à l'enfant par l'intermédiaire du lait maternel.

Une petite quantité des composants de ce médicament peut également passer dans le lait maternel.

Si vous allaitez, ou envisagez d'allaiter :

Parlez-en immédiatement à votre médecin.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Ce médicament peut vous faire ressentir des vertiges ou d'autres effets indésirables pouvant diminuer votre vigilance.

Ne conduisez pas de véhicule et n'utilisez pas de machine à moins que vous ne vous sentiez parfaitement bien.

ABACAVIR / LAMIVUDINE / ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg, comprimé pelliculé contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire essentiellement « sans sodium ».

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Restez en contact avec votre médecin, et n'arrêtez pas votre traitement par ce médicament sans son avis.

Quelle quantité prendre Chez l’adulte, la dose recommandée est d’un comprimé deux fois par jour.

Prenez vos comprimés à intervalles réguliers, en espaçant chaque prise d'environ 12 heures.

Avalez les comprimés entiers, avec de l’eau. Ce médicament peut être pris pendant ou en dehors des repas.

Utilisation chez les enfants et les adolescents

L’utilisation de ABACAVIR/LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg, comprimé pelliculé n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Si vous avez pris plus d’ABACAVIR/LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg, comprimé pelliculé que vous n’auriez dû

Si vous avez pris plus d’ABACAVIR/LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg, comprimé pelliculé que vous n’auriez dû, contactez votre médecin, votre pharmacien ou le service d’urgence de l’hôpital le plus proche, pour avis.

Si vous oubliez de prendre ABACAVIR/LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg, comprimé pelliculé

Si vous avez oublié de prendre une dose de votre médicament, prenez la dose oubliée dès que vous vous en souvenez, puis poursuivez votre traitement normalement. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Il est important que vous preniez ce médicament régulièrement, car une prise irrégulière peut entraîner une perte de son efficacité contre l’infection par le VIH et est susceptible d’augmenter le risque de réaction d’hypersensibilité.

Si vous arrêtez de prendre ABACAVIR/LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg, comprimé pelliculé

Si vous arrêtez de prendre ce médicament, pour quelque raison que ce soit, tout particulièrement parce que vous pensez avoir des effets indésirables ou en raison d’une autre maladie : consultez votre médecin avant de reprendre votre traitement. Il vérifiera si vos symptômes étaient liés à une réaction d'hypersensibilité. S'il pense que cela pouvait être le cas, il vous demandera de ne jamais reprendre ce médicament, ni par tout autre médicament contenant de l'abacavir (comme l’association abacavir/lamivudine/zidovudine ou l’association abacavir/lamivudine). Il est important que vous respectiez cette consigne.

Si votre médecin vous conseille de reprendre votre traitement, il se peut qu'il vous demande de prendre vos premières doses dans un lieu où vous aurez facilement accès à des soins médicaux appropriés si besoin.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir au cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de votre état de santé et du mode de vie ; concernant l’augmentation des lipides sanguins, celle-ci est parfois liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer ces changements.

Le traitement par abacavir/lamivudine/zidovudine entraîne souvent une perte de masse graisseuse au niveau des jambes, des bras et du visage (lipoatrophie). Il a été montré que cette perte de graisse corporelle n’est pas complètement réversible après l’arrêt de la zidovudine. Votre médecin doit surveiller les signes évocateurs d’une lipoatrophie. Informez votre médecin si vous remarquez une perte de masse graisseuse au niveau de vos jambes, de vos bras ou de votre visage. L'apparition de ces signes impose l'arrêt du traitement et son remplacement par un autre traitement contre le VIH.

Lorsque vous êtes traité pour le VIH, il est difficile d'affirmer qu'un symptôme est lié à un effet indésirable de ce médicament ou d'autres médicaments que vous prenez, ou bien à l'infection par le VIH en elle-même.

Il est donc très important que vous informiez votre médecin de tout changement de votre état de santé.

Même les patients qui ne sont pas porteurs du gène HLA-B*5701 peuvent développer une réaction d’hypersensibilité (une réaction allergique grave), comme expliqué dans cette notice, dans l’encadré intitulé « Réactions d'hypersensibilité ». Il est très important que vous lisiez et compreniez les informations concernant cette réaction grave.

En dehors des effets indésirables de ce médicament listés ci-dessous, d'autres maladies peuvent se développer au cours du traitement.

II est important que vous lisiez les informations mentionnées dans le paragraphe « Quels sont les autres effets indésirables éventuels de ce médicament».

Consultez immédiatement votre médecin si l’un des effets suivants survient :

· Réactions d’hypersensibilité (allergie). Veuillez lire l’encadré sur intitulé « Réactions d’hypersensibilité » ci-dessous car il contient des informations sur ces symptômes.

Effets indésirables rares

Ils peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000 :

· inflammation du pancréas (pancréatite) ;

· maladie du muscle cardiaque pouvant entraîner une fatigue, une douleur dans la poitrine, ou des battements cardiaques rapides ou irréguliers (cardiomyopathie) ;

· troubles du foie tels que : jaunisse, augmentation de la taille du foie ou augmentation des graisses dans le foie, inflammation du foie (hépatite) ;

· convulsions ;

· altération du tissu musculaire (rhabdomyolyse) ;

· acidose lactique (voir le paragraphe suivant « Quels sont les autres effets indésirables éventuels d’ABACAVIR/LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg, comprimé pelliculé »).

Un effet indésirable rare, pouvant être révélé par une analyse de sang est :

· absence de production de nouveaux globules rouges par votre moelle osseuse (aplasie érythrocytaire).

Effets indésirables très rares

Ils peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000 :

· éruptions cutanées, pouvant former des cloques ayant l’apparence d’une petite cible (petites taches centrales sombres entourées d’une zone pâle bordée d’un anneau sombre) (érythème polymorphe) ;

· éruption cutanée étendue, avec ampoules et desquamation (peau qui pèle), particulièrement autour de la bouche, du nez, des yeux et des parties génitales (syndrome de Stevens-Johnson), ainsi qu'une forme plus grave d'éruption cutanée entraînant une desquamation sur plus de 30 % de la surface corporelle (nécrolyse épidermique toxique).

Un effet indésirable très rare, pouvant être révélé par une analyse de sang est :

· l'absence de production de nouveaux globules rouges et blancs par votre moelle osseuse (anémie aplasique).

Effets indésirables à fréquence inconnue (ne peut être estimée à partir des données disponibles)

· insuffisance rénale, hépatique ou respiratoire.

Réactions d'hypersensibilité

Ce médicament contient de l’abacavir, qui est également une substance active de médicaments tels que :

· l’association abacavir/lamivudine/zidovudine ;

· l’association abacavir/lamivudine ;

· l’abacavir.

L'abacavir peut provoquer une réaction allergique grave appelée réaction d'hypersensibilité. Ces réactions d'hypersensibilité ont été observées plus fréquemment chez les personnes prenant des médicaments contenant de l'abacavir.

Quelles sont les personnes susceptibles de développer ce type de réactions ?

Toute personne prenant ce médicament est susceptible de développer une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir, qui pourrait menacer le pronostic vital en cas de poursuite du traitement par ce médicament.

Vous avez plus de risque de développer une telle réaction si vous êtes porteur d'un gène appelé HLA-B*5701 (bien que vous puissiez développer une réaction sans être porteur de ce gène). Vous devez faire l'objet d'un dépistage pour détecter la présence de ce gène avant que ce médicament ne vous soit prescrit. Si vous savez que vous êtes porteur de ce gène, informez-en votre médecin avant de débuter votre traitement par ce médicament.

Dans une étude clinique, environ 3 à 4 patients sur 100 traités par abacavir et non porteurs du gène appelé HLA-B*5701 ont développé une réaction d'hypersensibilité.

Quels sont les symptômes ?

Les symptômes les plus fréquemment rapportés sont :

· fièvre (température élevée) et éruption cutanée.

Les autres symptômes fréquemment observés sont :

· nausées (envie de vomir), vomissements, diarrhée, douleurs abdominales (mal au ventre) et fatigue intense.

D'autres symptômes possibles incluent :

· douleurs articulaires ou musculaires, gonflement des ganglions (tels que ceux au niveau de l’aisselle ou du cou), essoufflement, maux de gorge, toux, maux de tête occasionnels,

· une inflammation oculaire (conjonctivite), des ulcérations buccales ou une hypotension, fourmillement ou engourdissement des mains ou des pieds.

À quel moment ces réactions peuvent-elles survenir ?

Les réactions d'hypersensibilité peuvent survenir à n’importe quel moment du traitement par ce médicament, mais sont plus susceptibles de survenir au cours des 6 premières semaines de traitement.

Contactez immédiatement votre médecin :

1. si vous développez une éruption cutanée, OU

2. si vous présentez des symptômes appartenant à au moins 2 des catégories suivantes :

· fièvre ;

· essoufflement, maux de gorge ou toux ;

· nausées ou vomissements, diarrhée ou douleurs abdominales ;

· fatigue intense ou courbatures, ou une sensation de malaise général.

Il se peut que votre médecin vous conseille d'arrêter de prendre ce médicament.

Si vous avez arrêté de prendre ce médicament:

Si vous avez arrêté de prendre ce médicament en raison d'une réaction d'hypersensibilité, vous ne devez JAMAIS REPRENDRE ce médicament, ni aucun autre médicament contenant de l'abacavir, car cela pourrait causer, en quelques heures, une chute importante de votre pression artérielle, pouvant entraîner la mort.

Si vous avez arrêté de prendre ce médicament, pour quelque raison que ce soit - et tout particulièrement parce que vous pensez avoir des effets indésirables, ou une autre maladie :

Consultez votre médecin avant de reprendre votre traitement. Il vérifiera si vos symptômes étaient liés à une réaction d'hypersensibilité. S'il pense que cela pouvait être le cas, il vous demandera alors de ne jamais reprendre ce médicament, ni tout autre médicament contenant de l'abacavir. Il est important que vous respectiez cette consigne. Parfois, des réactions d’hypersensibilité sont survenues chez des personnes ayant repris un traitement contenant de l’abacavir, bien qu’elles n’avaient présenté qu’un seul des symptômes signalés sur la Carte de Mise en Garde avant l’arrêt du traitement.

Très rarement, des patients ayant déjà pris des médicaments contenant de l’abacavir sans avoir développé de symptôme d’hypersensibilité ont développé une réaction d’hypersensibilité lors de la reprise de ces médicaments.

Si votre médecin vous conseille de reprendre ce médicament, il se peut qu'il vous demande de prendre vos premières doses dans un lieu où vous aurez facilement accès à des soins médicaux appropriés si besoin.

Si vous êtes hypersensible à ce médicament, vous devez rapporter tous les comprimés inutilisés pour destruction. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien.

Une Carte de Mise en Garde est incluse dans la boîte de ce médicament pour vous rappeler, ainsi qu’à l’équipe médicale, le risque de réaction d’hypersensibilité. Détachez cette carte et conservez-la sur vous en permanence.

Les autres effets indésirables sont :

Effets indésirables très fréquents

Ils peuvent concerner plus de 1 personne sur 10 :

· maux de tête ;

· envie de vomir (nausées).

Effets indésirables fréquents

Ils peuvent concerner jusqu'à 1 personne sur 10 :

· vomissements ;

· diarrhée ;

· douleurs abdominales ;

· perte d'appétit ;

· sensation de vertige ;

· fatigue, manque d'énergie ;

· fièvre (température élevée) ;

· sensation généralisée de malaise ;

· troubles du sommeil (insomnie) ;

· douleurs musculaires et sensation d'inconfort ;

· douleurs au niveau des articulations ;

· toux ;

· nez irrité ou nez qui coule ;

· éruption cutanée ;

· chute des cheveux.

Les effets indésirables fréquents, pouvant être révélés par une analyse de sang sont les suivants :

· un faible nombre de globules rouges (anémie) ou de globules blancs (neutropénie, lymphopénie ou leucopénie) ;

· une augmentation du taux d'enzymes du foie ;

· une augmentation de la quantité de bilirubine (une substance produite par le foie) dans le sang, pouvant entraîner un jaunissement de la peau.

Effets indésirables peu fréquents

Ils peuvent concerner jusqu'à 1 personne sur 100 :

· essoufflement ;

· gaz (flatulences) ;

· démangeaisons ;

· faiblesse musculaire ;

· sensation de faiblesse au niveau des membres.

Un effet indésirable peu fréquent, pouvant être révélé par une analyse de sang, est :

· une diminution du nombre de cellules impliquées dans la coagulation du sang (thrombocytopénie), ou de toutes les cellules sanguines (pancytopénie). Elle peut être associée à une réduction de la moelle osseuse.

Effets indésirables rares

Ils peuvent concerner jusqu'à 1 personne sur 1 000 :

· douleur dans la poitrine ;

· sentiment d'anxiété ou de dépression, manque de concentration, envie de dormir ;

· indigestion, modification du goût ;

· modification de la couleur des ongles, de la peau ou de l'intérieur de la bouche ;

· gonflements rosâtres de la peau accompagnés de démangeaisons (urticaire) ;

· symptôme pseudo-grippal – frissons et sueur ;

· fourmillements au niveau de la peau (piqûres d'aiguilles) ;

· envie fréquente d'uriner ;

· augmentation du volume des seins chez les hommes.

Les effets indésirables rares, pouvant être révélés par une analyse de sang sont les suivants :

· augmentation du taux d'une enzyme appelée amylase.

Effets indésirables très rares

Ils peuvent concerner jusqu'à 1 personne sur 10 000 :

· engourdissement des bras et des jambes (neuropathies périphériques).

Effets indésirables de fréquence inconnue (fréquence ne pouvant être estimée à partir des données disponibles) :

· œdème ou rétention d’eau.

Si vous constatez des effets indésirables

Si vous ressentez un des effets mentionnés comme grave ou gênant ou si vous présentez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien (voir également la rubrique « Déclaration des secondaires » ci-après dans cette notice).

Quels sont les autres effets indésirables éventuels de ABACAVIR/LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg, comprimé pelliculé :

D'autres maladies peuvent se développer au cours d'un traitement par ce médicament.

Symptômes de l’infection et de l’inflammation

Réactivation d’infections :

Le système immunitaire des personnes à un stade avancé de leur infection par le VIH (SIDA) est affaibli, ce qui peut favoriser la survenue d'infections graves (infections opportunistes). Au démarrage du traitement, ces personnes peuvent se rendre compte que des infections antérieures, jusque-là non diagnostiquées, surviennent de façon soudaine, causant des signes et symptômes révélateurs d'une inflammation. Ces symptômes sont probablement dus au fait que le système immunitaire de leur organisme se renforce, et que le corps commence par conséquent à combattre ces infections.

Les symptômes incluent habituellement la fièvre, plus quelques-uns des suivants :

· mal de tête ;

· maux d'estomac ;

· difficulté à respirer.

Dans de rares cas, au fur et à mesure que le système immunitaire devient plus fort, il peut aussi attaquer des tissus sains (troubles auto-immuns). Les symptômes des troubles auto-immuns peuvent se développer plusieurs mois après avoir commencé à prendre des médicaments pour traiter votre infection à VIH. Les symptômes peuvent inclure :

· palpitations (rythme cardiaque rapide ou irrégulier) ou tremblements ;

· hyperactivité (agitation et mouvement excessifs) ;

· faiblesse commençant dans les mains et les pieds et remontant vers le tronc du corps.

Si vous développez un ou plusieurs symptômes pendant votre traitement par ce médicament:

Informez-en immédiatement votre médecin. Ne prenez pas d'autres médicaments pour traiter l'infection sans avis médical.

L'acidose lactique est un effet indésirable rare mais grave :

Certaines personnes traitées par ce médicament peuvent développer une maladie appelée acidose lactique, accompagnée d'une augmentation de la taille du foie.

L'acidose lactique est causée par une accumulation d'acide lactique dans le corps. Cet effet indésirable se produit rarement. Si toutefois il survient, il apparaît généralement après quelques mois de traitement. Cette maladie peut mettre votre vie en danger en causant des dommages à certains organes internes.

L'acidose lactique apparaît plus souvent chez les personnes qui ont une maladie du foie, prennent des médicaments qui affectent le foie, ont une consommation d’alcool excessive, ou en cas d'obésité (surpoids important), particulièrement chez la femme.

Les signes indicateurs d'une acidose lactique comprennent :

· une respiration profonde, rapide ; des difficultés à respirer ;

· une somnolence, un état confus ;

· une sensation générale de malaise, perte d’appétit, prise de poids ;

· un engourdissement ou une sensation de faiblesse au niveau des membres ;

· une envie de vomir (nausées), des vomissements ;

· des douleurs au niveau de l'estomac.

Un suivi régulier sera réalisé par votre médecin pendant votre traitement afin de détecter tout signe pouvant indiquer un début d'acidose lactique. Si l'un des symptômes listés ci-dessus se manifeste, ou pour tout autre symptôme qui vous inquiète :

Consultez votre médecin dès que possible.

Vous pouvez développer des problèmes osseux :

Certains patients prenant une association de traitements contre le VIH peuvent développer une maladie appelée ostéonécrose. Cette maladie entraîne la mort de certaines parties du tissu osseux par manque d'irrigation sanguine de l'os. Le risque de développer cette maladie est plus important chez les personnes qui :

· sont sous traitement par association d'antirétroviraux depuis longtemps ;

· prennent également des médicaments anti-inflammatoires appelés corticoïdes ;

· consomment de l'alcool ;

· ont un système immunitaire très affaibli ;

· sont en surpoids.

Les signes évocateurs d'une ostéonécrose comprennent :

· une raideur au niveau des articulations ;

· des douleurs (en particulier de la hanche, du genou et de l'épaule) ;

· des difficultés pour se mouvoir.

Si vous remarquez un ou plusieurs de ces symptômes :

Informez-en votre médecin.

D'autres effets indésirables peuvent être révélés par une analyse de sang :

Ce médicament peut également causer :

· une augmentation des taux d'acide lactique dans le sang, pouvant, dans de rares cas, entraîner une acidose lactique,

· une augmentation des taux de sucre et de graisse (triglycérides et cholestérol) dans le sang ;

· une résistance à l'insuline (de ce fait, si vous êtes diabétique, votre médecin pourra être amené à modifier votre dose d'insuline ou de comprimés afin de contrôler votre taux de sucre dans le sang).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Plaquettes : À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Flacons : Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation. Après première ouverture du flacon, le médicament doit être conservé maximum 60 jours.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient ABACAVIR/LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg, comprimé pelliculé  

· Les substances actives sont :

Abacavir (sous forme de sulfate)........................................................................................... 300 mg

Lamivudine........................................................................................................................... 150 mg

Zidovudine........................................................................................................................... 300 mg

· Les autres composants sont :

Noyau : cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, carboxyméthylamidon sodique, stéarate de magnésium.

Pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400, laque aluminique d’indigotine (E132), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).

Qu’est-ce que ABACAVIR/LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg, comprimé pelliculé et contenu de l’emballage extérieur  

Les comprimés d’ ABACAVIR/LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sont vert pâle, de forme ovale, biconvexes, gravés « ALZ1 » sur une face et « M » sur l’autre.Les comprimés d’ ABACAVIR/LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sont conditionnés sous plaquettes thermoformées contenant 30, 50 x 1, 60, 60 x 1, 90 ou 120 comprimés ou en flacons de 60 comprimés.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

MYLAN S.A.S

117 ALLÉE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

VIATRIS SANTE

1 rue de Turin

69007 LYON

Fabricant  

MCDERMOTT LABORATORIES LTD T/A GERARD LABORATORIES

35-36 BALDOYLE INDUSTRIAL ESTATE

GRANGE ROAD

DUBLIN 13

IRLANDE

OU

MYLAN HUNGARY LTD

MYLAN UTCA 1

2900 KOMAROM

HONGRIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

< {MM/AAAA}>< {mois AAAA}.>

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).